Вилантерол + Флутиказона фуроат

Комбинированный препарат, оказывает противовоспалительное, бронходилатирующее действие.

Вилантерол и флутиказона фуроат относятся к двум различным классам лекарственных препаратов — синтетическим глюкокортикостероидам и селективным бета₂-адреномиметикам длительного действия.

Вилантерол

Вилантерол относится к классу селективных бета₂-адреномиметиков длительного действия.

Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат. Повышение уровня циклического аденозинмонофосфата приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат является синтетическим трёхфтористым глюкокортикостероидом с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия, позволяющий купировать симптомы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких, не известен. Глюкокортикостероиды продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокииы и химокины, участвующие в процессе воспаления).

Между глюкокортикостероидами и бета₂-адреномиметиками длительного действия происходят молекулярные взаимодействия, в результате которых стероидные гормоны активируют ген бета₂-адренорецептора, повышая число восприимчивых адренорецепторов. Бета₂-адреномиметики длительного действия связываются с глюкокортикостероидным рецептором, обеспечивая его стероидозависимую активацию и стимулируя транслокацию в ядро клетки. Эти синергические взаимодействия приводят к усилению противовоспалительной активности, что выявляется в экспериментах in vitro и in vivo с различными клетками воспаления, участвующими в патофизиологических процессах развития бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких. Результаты клинических исследований с использованием биоптатов дыхательных путей также продемонстрировали синергию глюкокортикостероидов и бета₂-адреномиметиков длительного действия, возникающую при назначении этих препаратов пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких в терапевтических дозах.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составила в среднем 15,2 % и 27,3 % соответственно. Пероральная биодоступность обоих веществ была низкой и в среднем составляла 1,26 % и <2 % соответственно. Принимая во внимание низкую пероральную биодоступность, системное действие вилантерола и флутиказона фуроата после ингаляционного приёма в первую очередь обусловлено всасыванием части ингаляционной дозы, поступившей в лёгкие.

Распределение

После внутривенного введения вилантерол и флутиказона фуроат активно распределяются в организме, при этом средние объёмы распределения в равновесном состоянии составляют 165 л и 661 л соответственно.

Оба вещества обладают низкой способностью связываться с эритроцитами. В исследованиях in vitro связывание вилантерола и флутиказона фуроата с белками плазмы человека было высоким и достигало в среднем >93,9 % и 99,6 % соответственно. Степень связывания с белками плазмы in vitro не уменьшалась у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Несмотря на то, что вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами Р-гликопротеина, при одновременном назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата с ингибиторами Р-гликопротеина изменение системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата считается маловероятным, так как оба вещества обладают хорошей абсорбционной способностью.

Метаболизм

На основании экспериментов in vitro можно заключить, что ключевые пути метаболизма вилантерола и флутиказона фуроата в организме человека в первую очередь опосредуются через изофермент цитохрома CYP3A4.

Вилантерол преимущественно метаболизнруется путём О-деалкилировання с образованием целого ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁- и бета₂-адреномиметической активностью.

Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путём гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, имеющих значительно более низкую глюкокортикостероидную активность.

Было проведено клиническое исследование лекарственных взаимодействий препарата с изоферментом цитохрома CYP3A4 при длительном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг + 184 мкг/доза) и сильного ингибитора изофермента цитохрома CYP3A4 — кетоконазола (400 мг) на примере здоровых добровольцев. Совместное введение препаратов привело к повышению средней площади под фармакокинетической кривой (AUС_(0–24)) и средней максимальной концентрации в плазме крови флутиказона фуроата на 36 % и 33 % соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было ассоциировано со снижением средней концентрации сывороточного кортизола на 27 %, измеренного за период 0–24 часа.

Совместное введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата и кетоконазола привело к повышению средних AUС_(0–t) и максимальной концентрации в плазме крови вилантерола на 65 % и 22 % соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета-агонистов системных эффектов — влияние на частоту сердечных сокращений, содержание калия в крови или корригированный интервал QT (QT_cF).

Выведение

После перорального приёма флутиказона фуроат в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через желудочно-кишечный тракт, за исключением дозы радиоактивного вещества <1 %, выведенной с мочой. Предполагаемый период полувыведения из плазмы флутиказона фуроата после ингаляционного приёма препарата составлял в среднем 24 часа.

После перорального приёма вилантерол в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые экскретировались с мочой и фекалиями, в соотношении приблизительно 70 % и 30 % дозы радиоактивного вещества соответственно. Период полувыведения из плазмы вилантерола после ингаляционного приёма препарата составлял в среднем 2,5 часа.

Особые группы пациентов

В ходе третьей фазы клинических исследований проводился популяционный метаанализ фармакокинетики вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких. В рамках данного анализа оценивалось влияние демографических ковариат (возраст, пол, вес, индекс массы тела, расовая и этническая принадлежность) на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата.

Раса

У пожилых пациентов с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью лёгких оценивалась AUС_(0–24) флутиказона фуроата. Согласно полученным данным пациенты восточно-азиатской, японской и южно-азиатской расы (12–14 % пациентов) имели в среднем более высокие показатели AUС_(0–24) (выше не более чем на 53 %) в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этих популяциях признаков более высокой системной экспозиции, проявляющейся более выраженным влиянием на экскрецию кортизола с мочой за 24-часовой период, не обнаружено. У пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью лёгких, влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры вилантерола не выявлено.

В среднем по результатам оценки максимальная концентрация в плазме крови вилантерола была на 220–287 % выше, a AUС_(0–24) была сопоставима у пациентов азиатского происхождения по сравнению с показателями у других расовых групп. Тем не менее, более высокая максимальная концентрация в плазме крови вилантерола не имела клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений.

Дети

Для подростков (12 лет или старше) рекомендации по изменению режима дозирования отсутствуют. Фармакокинетика комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов младше 12 лет не изучалась. Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у детей младше 12 лет пока не установлена.

Пациенты пожилого возраста

Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата изучалось в третьей фазе клинических исследований, включавших пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких и бронхиальной астмой.

У пациентов с бронхиальной астмой не было обнаружено признаков влияния возраста (12–84 года) на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата и вилантерола.

Несмотря на увеличение (37 %) площади под кинетической кривой вилантерола у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких на протяжении всего наблюдаемого возрастного диапазона от 41 до 84 лет, признаков влияния возраста пациентов на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не выявлено. У пожилого пациента (в возрасте 84 года) с низкой массой тела (35 кг) AUС_(0–24) вилантерола будет на 35 % выше результата, рассчитанного для популяции (в среднем пациент с хронической обструктивной болезнью лёгких в возрасте 60 лет и массой тела 70 кг), в то время как максимальная концентрация в плазме крови вилантерола останется неизменённой. Маловероятно, что эти различия являются клинически релевантными.

• Бронхиальная астма;
• хроническая обструктивная болезнь лёгких.

Применение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата позволяет сократить число обострений хронической обструктивной болезни лёгких у пациентов с повторными обострениями в анамнезе.

• Тяжёлые аллергические реакции на молочный белок или повышенную чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту, входящему в состав препарата в анамнезе;
• лечение бронхиальной астмы у детей до 12 лет;
• лечение хронической обструктивной болезни лёгких в дозе 22 + 184 мкг/доза.

При приёме симпатомиметиков, включая комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные явления, как аритмия (например, наджелудочковая тахикардия и экстрасистолия). В связи с этим пациентам, страдающим тяжёлыми формами сердечно-сосудистых заболеваний, препарат следует назначать с осторожностью.

Как и другие лекарственные средства, в состав которых входят глюкокортикостероиды, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с туберкулёзом лёгких, а также пациентам с хроническими или невылеченными инфекциями.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о применении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у беременных женщин не проведено.

В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность при ингаляционном применении вилантерола.

Возможно применение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата при беременности по назначению врача, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Данные об экскреции вилантерола или флутиказона фуроата в грудное молоко человека отсутствуют. Однако другие глюкокортикостероиды и бета₂-агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорождённого или ребёнка не может быть исключён.

Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребёнка, необходимо принять решение либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Данные по влиянию препарата на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия вилантерола и флутиказона фуроата на фертильность не обнаружено.

Ингаляционно.

Препарат следует применять 1 раз в сутки в одно и то же время, утром или вечером. После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая.

Бронхиальная астма

Пациент должен быть проинформирован о необходимости регулярного применения препарата даже в случае бессимптомного течения заболевания. При возникновении симптомов заболевания в период между приёмами препарата в качестве неотложной терапии следует применять ингаляционные формы бета₂-агонистов короткого действия. Врач должен регулярно оценивать состояние пациента, чтобы обеспечить своевременное назначение оптимальной дозировки препарата. Дозировка может быть изменена только по рекомендации врача.

Взрослые и подростки 12 лет и старше

Рекомендуемая доза препарата: одна ингаляция 22 мкг вилантерола и 92 мкг флутиказона фуроата 1 раз в сутки или одна ингаляция 22 мкг вилантерола и 184 мкг флутиказона фуроата 1 раз в сутки.

Начальная доза препарата 22 мкг вилантерола и 92 мкг флутиказона фуроата назначается пациентам, которым требуются низкие или средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых в комбинации с бета₂-агонистами длительного действия.

Препарат в дозировке 22 мкг вилантерола и 184 мкг флутиказона фуроата следует назначать пациентам, которым требуется более высокая доза ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых в комбинации с бета₂-агонистами длительного действия. Если препарат в дозировке 22 мкг вилантерола и 92 мкг флутиказона фуроата не обеспечивает адекватного контроля заболевания, рассматривается вопрос об увеличении дозы до 22 мкг вилантерола и 184 мкг флутиказона фуроата, что может улучшить уровень контроля над течением бронхиальной астмы.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 12 лет не установлена.

Хроническая обструктивная болезнь лёгких

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата: одна ингаляция 22 мкг вилантерола и 92 мкг флутиказона фуроата 1 раз в сутки.

Препарат в дозировке 22 мкг вилантерола и 184 мкг флутиказона фуроата не показан для лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Дети

Препарат по показанию хронической обструктивной болезни лёгких у детей не применяется.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, грипп, кандидоз полости рта и глотки.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль.

Со стороны сердца

Нечасто — экстрасистолия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — назофарингит; часто — орофарингеальная боль, синусит, фарингит, ринит, кашель, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — боль в животе.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — артралгия, боль в спине, переломы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — лихорадка.

Симптомы

При проведении клинических исследований не были получены данные о передозировке комбинации вилантерола и флутиказона фуроата. Возможно развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата и характерных для передозировки бета₂-агонистами и ингаляционными глюкокортикостероидами.

Лечение

Специфическое лечение отсутствует. Назначается симптоматическая терапия и, при необходимости, обеспечивается соответствующее наблюдение за больным. Применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов следует рассматривать только в случаях сильно выраженных эффектов передозировки вилантерола, которые клинически проявляются невосприимчивостью к поддерживающей терапии. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам, у которых наблюдались эпизоды бронхоспазма в анамнезе.

При назначении препарата в терапевтических дозах клинически значимые лекарственные взаимодействия вилантерола или флутиказона фуроата считаются маловероятными вследствие низких плазматических концентраций последних при ингаляционном введении. Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или антагонизировать действие бета₂-адреномиметиков. Следует избегать одновременного приёма неселективных и селективных бета-блокаторов, исключая случаи, когда их назначение строго необходимо.

Вилантерол и флутиказона фуроат подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени посредством изофермента системы цитохрома CYP3A4. При одновременном назначении препарата с сильными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир) следует соблюдать осторожность, поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций.

Вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами Р-гликопротеина. По результатам клинико-фармакологического исследования с участием здоровых добровольцев, которым одновременно назначались вилантерол и сильный ингибитор Р-гликопротеина и умеренный ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4 верапамил, значимого влияния на фармакокинетику вилантерола не выявлено. Клинико-фармакологические исследования совместного назначения специфического ингибитора Р-гликопротеина и флутиказона фуроата не проводились.

Препарат не предназначен для купирования острых симптомов бронхиальной астмы или обострения хронической обструктивной болезни лёгких, в таких случаях требуется назначение бронходилататоров короткого действия. Увеличение частоты приёма бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием и необходимости консультации врача. Пациентам с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью лёгких не следует прекращать лечение препаратом без наблюдений врача, так как отмена терапии может привести к обострению заболевания.

Как и при других видах ингаляционной терапии, после приёма препарата может развиться парадоксальный бронхоспазм, сопровождающийся быстрым нарастанием свистящих хрипов. В этом случае показаны неотложное назначение ингаляционного бронходилататора короткого действия и немедленная отмена препарата. Пациент должен быть осмотрен врачом, и ему при необходимости может быть назначена альтернативная терапия.

На фоне лечения препаратом могут развиваться нежелательные явления, связанные с течением бронхиальной астмы или обострением заболевания. Пациентам следует рекомендовать продолжить лечение. В случае отсутствия контроля над заболеванием или ухудшения состояния после начала терапии препаратом необходима консультация врача.

При применении ингаляционных глюкокортикостероидов (особенно при длительном приёме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные эффекты. Такие побочные эффекты развиваются значительно реже, чем при пероральном приёме глюкокортикостероидов. К проявлениям возможного неблагоприятного системного действия относятся: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение минеральной плотности костей, замедление скорости роста у детей и подростков, катаракта и глаукома.

У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких, получающих препарат, наблюдалось повышение частоты развития пневмонии, а также частоты возникновения тяжёлых форм пневмонии, требующих госпитализации пациента. В некоторых случаях клинические эпизоды пневмонии имели летальный исход. Врачам следует помнить о возможности развития пневмонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких, не забывая о том, что клинические признаки такого инфекционного заболевания маскируются симптомами обострения хронической обструктивной болезни лёгких. Наиболее высокий риск развития пневмонии на фоне приёма препарата имеют следующие группы пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких: курящие пациенты, пациенты, ранее перенёсшие пневмонию, пациенты с индексом массы тела <25 кг/м² и пациенты с объёмом форсированного выдоха за первую секунду <50 % от должных величин. При назначении терапии препаратом следует учитывать вышеуказанные факторы, в случае возникновения пневмонии лечение должно быть пересмотрено.

У пациентов с бронхиальной астмой случаи развития пневмонии наблюдались нечасто. Пациенты с бронхиальной астмой, получавшие препарат в дозировке 22 + 184 мкг/доза, возможно, имели более высокий риск развития пневмонии в сравнении с пациентами, получавшими более низкую дозу препарата (22 + 92 мкг/доза), или с группой плацебо. Факторы риска не установлены.

В ходе проведения клинических исследований у пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью лёгких, была выявлена низкая частота возникновения переломов костей во всех лечебных группах, но при этом во всех группах, получавших комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата, она была несколько выше (2 %), чем в группах, получавших монотерапию вилантеролом 22 мкг (<1 %).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились. Исходя из данных фармакологии вилантерола или флутиказона фуроата, неблагоприятное влияние препарата на эти виды деятельности не предполагается.

• АТХ

  R03AK10

• Фармакологическая группа

  Бета-адреномиметики в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  J42 Хронический бронхит неуточнённый

  J43 Эмфизема

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

  J45 Астма

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)