Вилантерол + Умеклидиния бромид

Механизм действия

Препарат представляет собой комбинацию ингаляционного антагониста мускариновых холинорецепторов длительного действия и ингаляционного бета₂-адреномиметика длительного действия (АХДД/ДДБА). После пероральной ингаляции оба соединения оказывают местное воздействие на дыхательные пути, вызывая бронходилатацию за счёт различных механизмов действия.

Вилантерол относится к классу селективных агонистов бета₂-адренергических рецепторов длительного действия (бета₂-агонистов).

Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемым антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие путём конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа М3, а на моделях in vivo была продемонстрирована длительность воздействия препарата после введения непосредственно в лёгкие.

Фармакодинамические эффекты

В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях эффективности наблюдалось увеличение объёма форсированного выдоха за первую секунду после первой дозы комбинации вилантерола и умеклидиния в первый день. Данный показатель увеличился на 0,11 и 0,13 л через 15 минут после применения препарата в дозировке 22 + 55 мкг/доза и 22 + 113 мкг/доза соответственно, по сравнению с аналогичным показателем при применении плацебо (в обоих случаях р <0,001). Разница между исходным показателем и пиковым объёмом форсированного выдоха за первую секунду, определяемая в течение 6 часов после применения препарата, в первый день и на 24-й неделе эксперимента составила 0,27 и 0,32 л соответственно при применении препарата в дозировке 22 + 55 мкг/доза и 0,31 и 0,34 л соответственно при применении препарата в дозировке 22 + 113 мкг/доза. При применении плацебо аналогичные показатели составили 0,11 и 0,09 л (1-й день) и 0,10 и 0,06 л (24-я неделя).

Влияние комбинации вилантерола и умеклидиния на длительность интервала QT оценивали в плацебо- и моксифлоксацин-контролируемом исследовании, 103 здоровых добровольца применяли комбинацию вилантерола и умеклидиния на протяжении 10 дней один раз в сутки в дозировке 22 + 113 мкг/доза или 88 + 452 мкг/доза. После многократного применения данного препарата не наблюдалось клинически значимого влияния на длительность интервала QT (корригированного по методу Фредерика). Кроме того, не наблюдалось клинически значимого влияния комбинации вилантерола и умеклидиния на сердечный ритм при 24-часовом холтеровском мониторировании электрокардиограммы у 108 пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких, получавших данный препарат на протяжении 6 месяцев (из них 53 пациента получали препарат в дозировке 22 + 55 мкг/доза и 55 — в дозировке 22 + 113 мкг/доза один раз в сутки), а также у 226 пациентов, получавших препарат в дозировке 22 + 113 мкг/доза один раз в сутки на протяжении 12 месяцев.

При ингаляционном применении комбинации умеклидиния и вилантерола фармакокинетика каждого соединения была сходна с таковой, наблюдаемой при применении каждого действующего вещества по отдельности. По этой причине фармакокинетика каждого вещества будет рассмотрена отдельно.

Всасывание

У здоровых добровольцев после ингаляции вилантерола средняя максимальная концентрация вещества в плазме крови достигалась через 5–15 минут. Абсолютная биодоступность ингаляционного вилантерола в среднем составляла 27 % с учётом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций вилантерола через 6 дней достигалось равновесное состояние с 2,4-кратным накоплением.

У здоровых добровольцев после ингаляции умеклидиния максимальная концентрация вещества в плазме крови достигалась через 5–15 минут. Абсолютная биодоступность ингаляционного умеклидиния в среднем составляла 13 % с учётом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния через 7–10 дней достигалось равновесное состояние с 1,5–2-кратным накоплением. После ингаляции 113 мкг умеклидиния её системная экспозиция была приблизительно в два раза выше таковой, наблюдаемой после ингаляции препарата в дозировке 55 мкг.

Распределение

После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцам средний объём распределения в равновесном состоянии составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем равно 94 %.

После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцам средний объём распределения составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем равно 89 %.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450 и что он является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путём метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁- и бета₂-адреномиметической активностью. Метаболический профиль плазмы крови, определённый в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приёма вилантерола, согласуется с высоким метаболизмом «первого прохождения». Системная экспозиция метаболитов незначительна.

Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450. и что он является субстратом переносчика P-gp. Основным путём метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью, либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Доступные фармакокинетические данные, полученные при исследовании на здоровых добровольцах и пациентах с хронической обструктивной болезнью лёгких, указывают на отсутствие изменений системной экспозиции (максимальной концентрации в плазме крови и средней площади под фармакокинетической кривой (AUC)) и прогнозируемой экспозиции при изучении популяционной фармакокинетики вилантерола и умеклидиния при их совместном применении по сравнению с аналогичными показателями, полученными при применении обоих компонентов по отдельности. При совместном применении сильного ингибитора изофермента CYP3A4 — кетоконазола (400 мг) наблюдалось повышение средних AUC_(0–12) и максимальной концентрации в плазме крови вилантерола на 65 и 22 % соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению системных эффектов, характерных для бета-агонистов: влияние на частоту сердечных сокращений, содержание калия в крови или интервал QT (корригированный по методу Фредерика).

Как умеклидиний, так и вилантерол являются субстратами P-gp. У здоровых добровольцев определяли влияние умеренного ингибитора переносчика P-gp верапамила (240 мг один раз в сутки) на фармакокинетику вилантерола и умеклидиния в равновесном состоянии. Влияния верапамила на максимальную концентрацию в плазме крови вилантерола или умеклидиния не наблюдалось. Отмечалось приблизительно 1,4-кратное повышение площади под фармакокинетической кривой умеклидиния, при этом площадь под фармакокинетической кривой вилантерола не изменилась.

Выведение

Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составил 108 л в час. После перорального приёма вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, баланс масс показал, что 70 % радиоактивного вещества выводилось почками и 30 % — кишечником. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путём с последующей экскрецией метаболитов почками и кишечником. После ингаляций вилантерола в течение 10 дней период полувыведения из плазмы составил в среднем 11 часов.

Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л в час. Через 192 часа после внутривенного введения около 58 % дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (или 73 % выделенного радиоактивного вещества), было выведено кишечником, что указывает на секрецию данного соединения в желчь. Почками было выведено 22 % дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (27 % выделенного радиоактивного вещества), через 168 часов. Через 168 часов после перорального приёма препарата здоровыми мужчинами основная масса радиоактивного вещества была выведена главным образом кишечником (92 % принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, или 99 % выделенного радиоактивного вещества). При пероральном приёме почками выводится менее 1 % дозы вещества (1 % выделенного радиоактивного вещества), что указывает на весьма незначительное всасывание при данном пути введения препарата. После повторных ингаляций умеклидиния в течение 10 дней период полувыведения из плазмы составил в среднем 19 часов, при этом от 3 до 4 % неизменённого вещества было выведено почками в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики вилантерола и умеклидиния, определённой у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких в возрастной группе 65 лет и старше и в возрастной группе младше 65 лет.

Пациенты с нарушение функции почек

При исследовании пациентов с тяжёлым нарушением функции почек не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (максимальная концентрация в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции печени

При исследовании пациентов с умеренным нарушением функции печени не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (максимальная концентрация в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований комбинации вилантерола и умеклидиния у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не проводилось.

Другие группы пациентов

Данные популяционного анализа фармакокинетики показали отсутствие необходимости коррекции дозы вилантерола или умеклидиния в зависимости от возраста, расовой и половой принадлежности, применения ингаляционных глюкокортикостероидов или массы тела. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не было получено данных, указывающих на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 па системную экспозицию умеклидиния.

В качестве поддерживающей бронхорасширяющей терапии, направленной на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни лёгких.

• Тяжёлые аллергические реакции на белок молока или повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• детям в возрасте до 18 лет.

После применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе и препарата, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции, как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). В связи с этим пациентам с тяжёлыми формами сердечно-сосудистых заболеваний следует назначать с осторожностью.

Учитывая антимускариновую активность данного препарата, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о применении комбинации вилантерола и умеклидиния у беременных женщин не проведено.

В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность при ингаляционном применении вилантерола.

Возможно применение комбинации вилантерола и умеклидиния при беременности по назначению врача, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Данные об экскреции вилантерола или умеклидиния в грудное молоко человека отсутствуют. Однако другие бета₂-агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорождённого или ребёнка не может быть исключён.

Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребёнка, необходимо принять решение либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Данные по влиянию препарата на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия вилантерола или умеклидиния на фертильность не обнаружено.

Ингаляционно.

Препарат следует применять ежедневно в одно и то же время 1 раз в сутки. Рекомендуемая доза препарата: одна ингаляция 22 + 55 мкг/доза 1 раз в сутки. Было обнаружено, что у некоторых пациентов применение препарата в дозировке 22 + 113 мкг/доза 1 раз в сутки оказывает дополнительное преимущество в отношении влияния на функцию лёгких и частоту применения препаратов неотложной помощи. Максимальная доза составляет одну ингаляцию препарата в дозировке 22 + 113 мкг/доза 1 раз в сутки.

Профиль безопасности комбинации вилантерола и умеклидиния основан на данных клинических исследований, в которых участвовали приблизительно 3 000 пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких, получавших препарат в дозировке 22 + 55 мкг/доза или более на протяжении до 1 года во время исследований. Из них около 1 600 пациентов получали препарат в дозировке 22 + 55 мкг/доза 1 раз в сутки и около 1 300 пациентов — в дозировке 22 + 113 мкг/доза 1 раз в сутки.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — инфекции мочевыводящих путей, синусит, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны сердца

Нечасто — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель, боль в ротоглотке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — запор, сухость во рту.

Данные наблюдения пострегистрационного наблюдения

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, в том числе нечасто — сыпь; редко — анафилаксия, ангионевротический отёк, крапивница.

Нарушения психики

Нечасто — тревожность.

Со стороны нервной системы

Нечасто — тремор, нарушение вкуса.

Со стороны сердца

Нечасто — учащённое сердцебиение.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто — мышечные спазмы.

При проведении клинических исследований не были получены данные о передозировке комбинации вилантерола и умеклидиния.

Симптомы

Возможно развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата, включая известные нежелательные реакции, развивающиеся при воздействии антагонистов мускариновых рецепторов (например, сухость во рту, нарушения аккомодации и тахикардия) и признаки, наблюдаемые при передозировке другими бета₂-агонистами (например, тремор, головная боль и тахикардия).

Лечение

В случае передозировки требуется симптоматическая терапия и при необходимости — за больным обеспечивается соответствующее наблюдение. Дальнейшее ведение больных в случае передозировки необходимо проводить в соответствии с клиническими показаниями.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффекты бета₂-агонистов или действовать в качестве антагонистов препаратов этой группы, в том числе и вилантерола. Следует избегать одновременного применения неселективных и селективных бета-блокаторов, исключая случаи наличия веских оснований для их совместного применения.

Вилантерол — компонент препарата, подвергается быстрому метаболизму главным образом в желудочно-кишечном тракте и печени с помощью изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450.

При одновременном назначении препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом) следует соблюдать осторожность, так как существует возможность увеличения системной экспозиции вилантерола, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций.

Исследований по применению комбинации вилантерола и умеклидиния у пациентов с бронхиальной астмой не проводилось, поэтому использовать указанный препарат для терапии в данной группе больных не рекомендуется.

Препарат предназначен для применения в качестве поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни лёгких. Не следует применять данный препарат для купирования острых симптомов, то есть в качестве терапии неотложной помощи при остром эпизоде бронхоспазма. Для купирования острых симптомов необходимо использовать бронходилататор короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, в этом случае пациенту требуется консультация врача.

Как и при других видах ингаляционной терапии, применение препарата может вызвать парадоксальный бронхоспазм. который может быть опасным для жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить лечение препаратом, и при необходимости может быть назначена альтернативная терапия.

Комбинация вилантерола и умеклидиния предназначена для поддерживающего лечения больных хронической обструктивной болезнью лёгких. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции больных хронической обструктивной болезнью лёгких существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза хронической обструктивной болезни лёгких.

• АТХ

  R03AL03

• Фармакологическая группа

  Бета-адреномиметики в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)