Вилдаглиптин

Vildagliptin

Фармакодинамика

Вилдаглиптин — представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент дипептидилпептидазу-4. Быстрое и полное ингибирование активности дипептидилпептидазы-4 (>90 %) вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приёмом пищи секреции глюкагоноподобного пептида 1-го типа и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида из кишечника в системный кровоток в течение всего дня.

Увеличивая уровни глюкагоноподобного пептида 1-го типа и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, вилдаглиптин вызывает повышение чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. При применении вилдаглиптина в дозе 50–100 мг в сутки у больных с сахарным диабетом 2-го типа отмечается улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Степень улучшения функции бета-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так у лиц, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы.

Повышая уровни эндогенного глюкагоноподобного пептида 1-го типа, вильдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение уровня избыточного глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением уровней глюкагоноподобного пептида 1-го типа и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как в прандиальный период, так и после приёма пищи, что приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечается снижение уровня липидов в плазме крови, однако этот эффект не связан с его действием на глюкагоноподобный пептид 1-го типа или глюкозозависимый инсулинотропный полипептида и улучшением функции бета-клеток поджелудочной железы.

Известно, что повышение уровня глюкагоноподобного пептида 1-го типа может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

При применении вилдаглиптина у 5 795 больных с сахарным диабетом 2-го типа в течение от 12 до 52 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или с инсулином отмечается достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы крови натощак.

Фармакокинетика

Абсорбция

Вилдаглиптин быстро абсорбируется при приёме внутрь с абсолютной биодоступностью 85 %. В терапевтическом диапазоне доз увеличение максимальной концентрации вилдаглиптина в плазме и AUC практически прямо пропорционально повышению дозы препарата.

После приёма внутрь натощак время достижения максимальной концентрации вилдаглиптина в плазме крови составляет 1 час 45 минут. При одновременном приёме с пищей скорость абсорбции препарата снижается незначительно: отмечается уменьшение максимальной концентрации на 19 % и увеличение времени достижения максимальной концентрации до 2 часов 30 минут. Однако приём пищи не оказывает влияние на степень абсорбции и AUC.

Распределение

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы низкое (9,3 %). Препарат распределяется эквивалентно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет 71 л.

Метаболизм

Биотрансформация является основным путём выведения вилдаглиптина. В организме у человека подвергается превращению 69 % дозы препарата. Основной метаболит — LAY151 (57 % дозы) — фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианокомпонента. Около 4 % дозы препарата подвергается амидному гидролизу.

В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз препарата. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома P450. Вилдаглиптин не является субстратом изоферментов CYP450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450.

Выведение

После приёма препарата внутрь около 85 % дозы выводится почками и 15 % — через кишечник, почечная экскреция неизменённого вилдаглиптина составляет 23 %. Период полувыведения после приёма внутрь составляет около 3 часов независимо от дозы. Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияние на фармакокинетику вилдаглиптина.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (6–10 баллов по классификации Чайлд-Пью) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 20 и 8 % соответственно. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (12 баллов по классификации Чайлд-Пью) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22 %. Увеличение или уменьшение максимальной биодоступности вилдаглиптина, не превышающее 30 %, не является клинически значимым. Корреляция между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлена.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1,4; 1,7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1,6; 3,2; и 7,3 раза, а метаболита BQS867 — в 1,4; 2,7; и 7,3 раза у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности указывают на то, что показатели данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности увеличивалась в 2–3 раза по сравнению с пациентами с нарушением функции почек тяжёлой степени. При применении препарата у пациентов с нарушением функции почек может потребоваться коррекция дозы. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (через 4 часа после однократного приёма составляет 3 % при длительности процедуры более 3–4 часов).

Пациенты ≥65 лет

Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32 % (увеличение максимальной концентрации на 18 %) у пациентов старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.

Пациенты ≤18 лет

Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Показания

Сахарный диабет 2-го типа:

  • в качестве монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями;
  • в комбинации с метформином в качестве начальной медикаментозной терапии при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений;
  • в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом или инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами;
  • в составе тройной комбинированной терапии: в комбинации с производными сульфонилмочевины и метформином, у пациентов ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины и метформином на фоне диетотерапии и физических упражнений и не достигших адекватного контроля гликемии;
  • в составе тройной комбинированной терапии: в комбинации с инсулином и метформином, у пациентов, ранее получавших инсулин и метформин, на фоне диетотерапии и физических упражнений, и не достигших адекватного контроля гликемии.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к вилдаглиптину;
  • наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Не рекомендуется применение вилдаглиптина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью функционального класса IV по классификации NYHA ввиду отсутствия данных клинических исследований о применении вилдаглиптина у этой группы пациентов.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена.

С осторожностью

  • Тяжёлые нарушения функции печени, включая повышенную активность печёночных ферментов (АЛТ или АСТ >2,5 раза выше ВГН — 2,5 × ВГН);
  • терминальная стадия хронической почечной недостаточности у пациентов на гемодиализе (поскольку опыт применения ограничен);
  • хроническая сердечная недостаточность III класса по функциональной классификации NYHA (поскольку данные о применении ограничены и не позволяют сделать окончательный вывод).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — N.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о применении вилдаглиптина у беременных женщин не проведено.

В экспериментальных исследованиях при назначении в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушения фертильности и раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенное действие на плод.

При нарушениях обмена глюкозы у беременных женщин отмечается повышение риска развития врождённых аномалий, а также частоты неонатальной заболеваемости и смертности. Для нормализации концентрации глюкозы крови при беременности рекомендуется терапия препаратами инсулина.

Противопоказано применение при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о применении вилдаглиптина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин с грудным молоком у человека. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приёма пищи.

Режим дозирования препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от эффективности и переносимости.

Рекомендуемая доза препарата при проведении монотерапии или в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндионом или инсулином (в комбинации с метформином или без него) — 50 или 100 мг 1 раз в сутки. У пациентов с более тяжёлым течением сахарного диабета 2-го типа, получающих лечение инсулином, препарат рекомендуется применять в дозе 100 мг в сутки.

Рекомендованная доза препарата в составе тройной комбинированной терапии (вилдаглиптин + производные сульфонилмочевины + метформин) составляет 100 мг в сутки.

Дозу 50 мг в сутки следует назначать в 1 приём утром, дозу 100 мг в сутки — по 50 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

При применении в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки утром. При назначении в комбинации с производными сульфонилмочевины эффективность терапии препаратом в дозе 100 мг в сутки была сходной с таковой в дозе 50 мг в сутки.

При недостаточном клиническом эффекте на фоне применения максимальной рекомендуемой суточной дозы 100 мг для лучшего контроля гликемии возможно дополнительное назначение других гипогликемических препаратов — метформина, производных сульфонилмочевины, тиазолидиндиона или инсулина.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени или почек

У пациентов с лёгкими нарушениями функции почек и печени не требуется коррекция режима дозирования препарата. У пациентов с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (включая терминальную стадию хронической почечной недостаточности на гемодиализе) препарат следует применять в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты ≥65 лет

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция режима дозирования препарата.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы

Иногда — запоры; редко — нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения; при комбинации с инсулином часто — тошнота, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — тремор, головокружение, головная боль.

Со стороны обмена веществ

Часто — гипогликемия, увеличение массы тела.

Аллергические реакции

Редко — ангионевротический отёк (чаще при комбинации с ингибиторами ангиотензипревращающего фермента).

Прочие

Часто — астения, периферические отёки.

Передозировка

Симптомы передозировки вилдаглиптином

При применении препарата в дозе 400 мг в сутки могут наблюдаться боли в мышцах, редко — лёгкие и транзиторные парестезии, лихорадка, отёки и транзиторное повышение концентрации липазы (выше верхней границы нормы в 2 раза). При увеличении дозы препарата до 600 мг в сутки возможно развитие отёков конечностей с парестезиями и повышением концентрации креатинфосфокиназы, аланинаминотрансферазы, C-реактивного белка и миоглобина. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения препарата.

Лечение передозировки вилдаглиптином

Выведение препарата из организма с помощью диализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удалён из организма путём гемодиализа.

Взаимодействие

Препарат обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия.

Поскольку препарат не является субстратом ферментов цитохрома P450, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, взаимодействие препарата с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами цитохрома P450, маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин также не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 иCYP3A4/5.

Клинически значимое взаимодействие препарата с препаратами, наиболее часто используемыми при лечении сахарного диабета 2-го типа (глибенкламид, пиоглитазон, метформин) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипин, дигоксин, рамиприл, симвастатин, валсартан, варфарин), не установлено.

Особые указания

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, в том числе при повышении активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы >2,5 раза выше верхней границы нормы.

Не рекомендуется применять у пациентов с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (включая терминальную стадию почечной недостаточности и необходимость проведения гемодиализа), так как данные о безопасности применения у данной категории пациентов ограничены.

Перед началом лечения, а также регулярно (1 раз в 3 месяца) в ходе первого года лечения рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. В случае выявления повышенной активности аминотрансфераз этот результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 3 раза и более ВГН подтверждено повторным исследованием, то вилдаглиптин рекомендуется отменить.

При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени терапию вилдаглиптином следует немедленно прекратить. После нормализации показателей функции печени лечение возобновлять нельзя.

При необходимости инсулинотерапии вилдаглиптин применяют только в комбинации с инсулином.

Вилдаглиптин не следует применять для лечения сахарного диабета 1-го типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения вилдаглиптина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При развитии головокружения на фоне лечения препаратом пациентам не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности (в том числе управлением транспортными средствами).

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Вилдаглиптин:

Информация о действующем веществе Вилдаглиптин предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Вилдаглиптин, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.