Вилдаглиптин + Метформин

Комбинированный препарат, оказывает гипогликемическое действие.

В состав препарата входят два гипогликемических средства с разными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4, и метформин (в форме гидрохлорида), представитель класса бигуанидов. Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 часов.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин — представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент дипептидилпептидазу-4, разрушающую глюкагоноподобный пептид 1 типа и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид.

Быстрое и полное ингибирование активности дипептидилпептидазы-4 вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приёмом пищи секреции глюкагоноподобного пептида 1 типа и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид из кишечника в системный кровоток в течение всего дня.

Повышая концентрацию глюкагоноподобного пептида 1 типа и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так, у лиц без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови), вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы.

Повышая концентрацию эндогенного глюкагоноподобного пептида 1 типа, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации глюкагоноподобного пептида 1 типа и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приёма пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации липидов в плазме крови после приёма пищи, однако этот эффект не связан с его действием на глюкагоноподобный пептид 1 типа или глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.

Известно, что повышение концентрации глюкагоноподобного пептида 1 типа может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

При применении вилдаглиптина у 5 759 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 52 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA_1c) и глюкозы крови натощак.

Метформин

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме как до, так и после еды. Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счёт усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня может снижаться.

Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

При применении метформина отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов: снижение концентрации общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме.

Вилдаглиптин + метформин

При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином в суточных дозах 1 500–3 000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина 2 раза в сутки в течение 1 года наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению показателя HbA_1c) и увеличение доли пациентов, у которых снижение показателя HbA_1c составило не менее 0,6–0,7 % (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин).

У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, статистически значимого изменения массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24 недели после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижение систолического и диастолического артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией.

При применении комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве начальной терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 недель отмечалось дозозависимое снижение показателей HbA_1c и массы тела в сравнении с монотерапией данными препаратами. Случаи развития гипогликемии были минимальны в обеих группах терапии.

При применении вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) совместно/без метформина в комбинации с инсулином (средняя доза 41 ЕД) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA_1c статистически значимо снижался — на 0,72 % (начальный показатель — в среднем 8,8 %). Частота гипогликемии в группе, получавшей лечение, была сравнима с частотой гипогликемии в группе плацебо.

При применении вилдаглиптина (50 мг 2 разав сутки) совместно с метформином (≥1 500 мг) в комбинации с глимепиридом (≥4 мг в сутки) у пациентов в клиническом исследовании показатель HbA_1c статистически значимо снизился — на 0,76 % (со среднего уровня — 8,8 %).

Вилдаглиптин

Всасывание

При приёме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 1,75 часа после приёма. При одновременном приёме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение максимальной концентрации на 19 % и увеличение времени достижения максимальной концентрации в плазме до 2,5 часов. Однако приём пищи не оказывает влияние на степень абсорбции и AUC.

Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приёма внутрь составляет 85 %. Максимальная концентрация и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.

Распределение

Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9,3 %). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет 71 л.

Метаболизм

Биотрансформация является основным путём выведения вилдаглиптина. В организме человека подвергается превращению 69 % дозы препарата. Основной метаболит — LAY151 (57 % дозы) — фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза цианокомпонента. Около 4 % дозы препарата подвергаются амидному гидролизу.

В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз препарата. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома P450. По данным исследований in vitro, вилдаглиптин не является субстратом изоферментов P450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450.

Выведение

После приёма внутрь препарата около 85 % дозы выводится почками и 15 % — через кишечник, почечная экскреция неизменённого вилдаглиптина составляет 23 %. При внутривенном введении средний период полувыведения достигает 2 часов, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 и 13 л/ч соответственно. Период полувыведения после приёма внутрь составляет около 3 часов независимо от дозы.

Особые группы пациентов

Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияние на фармакокинетику вилдаглиптина.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (6–10 баллов по классификации Чайлд-Пью) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 8 и 20 % соответственно. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (12 баллов по классификации Чайлд-Пью) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22 %. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина, увеличение или уменьшение в среднем до 30 % не является клинически значимым. Корреляция между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлена.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев в 1,4; 1,7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1,6; 3,2 и 7,3 раза, а метаболита BQS867 — в 1,4; 2,7 и 7,3 раза у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек указывают на то, что показатели данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек увеличивалась в 2–3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (3 % при проведении процедуры длительностью более чем 3–4 часа через 4 часа после однократного приёма препарата).

Пациенты ≥65 лет

Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32 % (увеличение максимальной концентрации на 18 %) у пациентов старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.

Пациенты ≤18 лет

Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Метформин

Всасывание

Абсолютная биодоступность метформина при приёме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50–60 %. Время достижения максимальной концентрации в плазме — 1,81–2,69 часа после приёма. При увеличении дозы препарата от 500 до 1 500 мг либо в дозах от 850 до 2 250 мг внутрь отмечалось более медленное увеличение фармакокинетических параметров (чем следовало бы ожидать для линейной зависимости). Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения препарата, сколько замедлением его всасывания. На фоне приёма пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приёме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение максимальной концентрации и AUC примерно на 40 и 25 % и увеличение времени достижения максимальной концентрации на 35 минут. Клиническое значение данных фактов не установлено.

Распределение

При однократном приёме внутрь в дозе 850 мг кажущийся объём распределения метформина составляет (654 ± 358) л. Препарат практически не связывается с белками плазмы, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90 %. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приёма) равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований максимальная концентрация метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приёме в высоких дозах).

Метаболизм

При однократном внутривенном введении метформина здоровым добровольцам он выводится почками в неизменённом виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.

Выведение

Поскольку почечный клиренс метформина примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, основным путём элиминации препарата является канальцевая секреция. При приёме внутрь примерно 90 % всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы крови составляет около 6,2 часа. Период полувыведения метформина из цельной крови составляет около 17,6 часа, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.

Особые группы пациентов

Пол

Не оказывает влияние на фармакокинетику метформина.

Нарушение функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью изучение фармакокинетических особенностей метформина не проводилось.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (оцениваемая по клиренсу креатинина) период полувыведения метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Пациенты ≥65 лет

По ограниченным данным фармакокинетических исследований, у здоровых людей ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение периода полувыведения и максимальной концентрации в плазме крови по сравнению с данными показателями у молодых лиц. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего связаны с изменениями функции почек, в связи с чем у пациентов старше 80 лет назначение препарата возможно только при нормальном клиренсе креатинина.

Пациенты ≤18 лет

Фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Пациенты различной этнической принадлежности

Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов на фармакокинетические особенности метформина. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 различной этнической принадлежности гипогликемическое действие препарата проявлялось в одинаковой степени.

Вилдаглиптин + Метформин

В исследованиях показана биоэквивалентность по показателям AUC и максимальная концентрация действующих веществ комбинации в трёх разных дозировках (50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг и 50 мг + 1 000 мг) и вилдаглиптина, и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток.

Приём пищи не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе препарата. Значения максимальнйо концентрации и AUC метформина в составе препарата при одновременном приёме с пищей снижались на 26 и 7 % соответственно. Кроме того, на фоне приёма пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению времени достижения максимальной концентрации (от 2 до 4 часов). Подобное изменение максимальной концентрации вплазме и AUC на фоне приёма пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе препарата не отличалось от такового при приёме обоих препаратов в отдельности.

Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями):

• при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином;
• у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов;
• в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного контроля гликемии;
• в составе тройной комбинированной терапии с инсулином у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии;
• в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических упражнений и необходимости улучшения контроля гликемии.

• Почечная недостаточность или нарушения функции почек: при уровне креатинина сыворотки крови ≥1,5 мг% (>135 мкмоль/л) для мужчин и ≥1,4 мг% (>110 мкмоль/л) для женщин;
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхолёгочные заболевания);
• острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок);
• дыхательная недостаточность;
• нарушения функции печени;
• острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой). Диабетический кетоацидоз должен корректироваться инсулинотерапией;
• лактацидоз (в том числе в анамнезе);
• препарат не назначается за 2 суток перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств и в течение 2 суток после их проведения;
• беременность;
• период лактации;
• сахарный диабет 1 типа;
• хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1 000 ккал в сутки);
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена);
• повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину или любым другим компонентам препарата.

Поскольку у пациентов с нарушением функции печени в ряде случаев отмечался лактацидоз, возможно являющийся одним из побочных эффектов метформина, не следует применять у пациентов с заболеваниями печени или нарушениями печёночных биохимических показателей.

С осторожностью рекомендуется применять препараты, содержащие метформин, у пациентов старше 60 лет, а также при выполнении тяжёлой физической работы в связи с повышенной опасностью развития лактацидоза.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о применении комбинации вилдаглиптина и метформина у беременных женщин не проведено.

В экспериментальных исследованиях при назначении в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушения фертильности и раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенное действие на плод.

При назначении вилдаглиптина в комбинации с метформином в соотношении 1:10 также не было выявлено тератогенное действие на плод.

При нарушениях обмена глюкозы у беременных женщин отмечается повышение риска развития врождённых аномалий, а также частоты неонатальной заболеваемости и смертности. Для нормализации концентрации глюкозы крови при беременности рекомендуется терапия препаратами инсулина.

Противопоказано применение при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о применении комбинации вилдаглиптина и метформина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин и метформин с грудным молоком у человека.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Внутрь.

Режим дозирования препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости. При применении препарата не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).

Рекомендуемую начальную дозу препарата следует подбирать, учитывая уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, характерных для метформина, принимают во время еды.

Начальная доза препарата при неэффективности монотерапии вилдаглиптином

Лечение препаратом можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг/500 мг 2 раза в сутки, а после оценки терапевтического эффекта дозу можно постепенно увеличивать.

Начальная доза препарата при неэффективности монотерапии метформином

В зависимости от дозы уже принимаемого метформина, лечение препаратом можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1 000 мг 2 раза в сутки.

Начальная доза препарата у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток

В зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина, лечение препаратом следует начинать с таблетки максимально близкой по дозировке к существующему лечению 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1 000 мг, и титровать по эффекту.

Начальная доза препарата в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений

В качестве стартовой терапии следует назначать в начальной дозе 50 мг/500 мг 1 раз в сутки и после оценки терапевтического эффекта постепенно титровать дозу до 50 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Комбинированная терапия препаратом совместно с производными сульфонилмочевины или инсулином

Доза препарата рассчитывается из дозы вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (100 мг в сутки) и метформина в дозе, равной принимаемой ранее в виде монопрепарата.

Нарушения функции почек/печениH3>

Применение препарата противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью или с нарушениями функции почек, при концентрации креатинина сыворотки ≥1,5 мг% (>135 мкмол/л) для мужчин и ≥1,4 мг% (>110 мкмол/л) для женщин.

Пожилой возраст

Метформин выводится почками. Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается снижение функции почек, данной категории пациентов препарат назначают в минимальной дозе, обеспечивающей нормализацию концентрации глюкозы, только после определения клиренса креатинина для подтверждения нормальной функции почек. При применении препарата у пациентов старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Дети

Поскольку безопасность и эффективность препарата у детей и подростков младше 18 лет не изучена, применение препарата противопоказано у данной категории пациентов.

Представленные данные относятся к применению вилдаглиптина и метформина в качестве монотерапии и в комбинации.

Определение частоты развития нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Нежелательные реакции, возможно связанные с применением комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином (частота развития которых в группе вилдаглиптина и метформина отличалась от таковой на фоне применения плацебо и метформина более чем на 2 %) представлены ниже.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, тремор.

При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0,9 % случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином — в 0,4 %).

Частота нежелательных реакций со стороны пищеварительной системы на фоне комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином составляла 12,9 %. При применении метформина подобные нежелательные явления отмечались у 18,1 % пациентов.

В группах пациентов, получавших метформин в комбинации с вилдаглиптином, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта отмечались с частотой 10–15 %, а в группе пациентов, получавших метформин в комбинации с плацебо, — с частотой 18 %.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии.

Изучение применения комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве стартовой терапии при сахарном диабете 2 типа не выявило рисков и дополнительных данных по безопасности применения.

При применении вилдаглиптина совместно с инсулином

В контролируемых клинических исследованиях при применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с инсулином в сочетании с метформином или без него, частота отмены терапии в связи с побочными реакциями составила 0,3 % в группе вилдаглиптина, при этом в группе плацебо случаев отмены терапии не было.

Частота гипогликемии была сопоставимой в обеих группах (14 % в группе вилдаглиптина и 16,4 % в группе плацебо). В группе вилдаглиптина отмечены случаи тяжёлой гипогликемии у 2 пациентов, в группе плацебо — у 6 пациентов.

На момент завершения исследования препарат не оказывал влияния на среднюю массу тела (масса тела увеличена на 0,6 кг по сравнению с исходной в группе вилдаглиптина, а в группе плацебо изменений не отмечено). Нежелательные явления у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с инсулином (с метформином или без него), представлены ниже.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, озноб.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто — диарея, метеоризм.

Со стороны обмена веществ: часто — гипогликемия.

При применении вилдаглиптина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины

Случаев отмены препарата, связанных с нежелательными реакциями в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом, отмечено не было. В группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом частота нежелательных реакций составила 0,6 %.

Гипогликемия отмечалась часто в обеих группах (5,1 % в группе комбинированной терапии комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом и 1,9 % в группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом). В группе вилдаглиптина отмечен 1 эпизод тяжёлой гипогликемии.

На момент завершения исследования значимого влияния на массу тела выявлено не было (+0,6 кг в группе вилдаглиптина и -0,1 кг в группе плацебо).

Нежелательные реакции у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином и препаратами сульфонилмочевины, представлены ниже.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, тремор.

Со стороны обмена веществ: часто — гипогликемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз.

Общие реакции: часто — утомляемость.

При применении вилдаглиптина в качестве монотерапии

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда — кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия.

Общие реакции: иногда — периферические отёки.

При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином не отмечалось клинически значимого повышения частоты вышеуказанных нежелательных реакций, отмечавшихся при приёме вилдаглиптина.

На фоне монотерапии вилдаглиптином или метформином частота развития гипогликемии составляла 0,4 %.

Монотерапия вилдаглиптином и комбинированное лечение вилдаглиптином и метформином не оказывали влияния на массу тела пациентов.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии.

Постмаркетинговые исследования: во время проведения постмаркетинговых исследований были выявлены следующие побочные реакции: редко — гепатит (обратим при прекращении терапии); частота неизвестна — крапивница, панкреатит, локализованное шелушение кожи, волдыри.

Изменения со стороны лабораторных показателей: при применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки или 100 мг в сутки (в 1 или 2 приёма) в течение 1 года частота повышения активности АЛТ и АСТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы составила 0,3 % и 0,9 % соответственно (0,3 % в группе плацебо). Повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, как правило, протекало бессимптомно, не нарастало и не сопровождалось холестазом или желтухой.

При применении метформина в качестве монотерапии

Со стороны обмена веществ: очень редко — снижение всасывания витамина B₁₂, лактацидоз. Поскольку уменьшение всасывания витамина B₁₂ и снижение его сывороточной концентрации на фоне применения метформина отмечалось очень редко у пациентов, получавших препарат в течение длительного времени, данное нежелательное явление не имеет клинического значения. Учитывать возможность уменьшение всасывания витамина B₁₂ следует только у пациентов с мегалобластной анемией.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита; часто — металлический привкус во рту.

Со стороны печени и желчных путей: очень редко — нарушения биохимических показателей функции печени. Отдельные случаи нарушения биохимических показателей функции печени или гепатита, которые наблюдались на фоне применения метформина, разрешались после отмены метформина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — кожные реакции (в частности эритема, зуд, крапивница).

Вилдаглиптин

Симптомы

Хорошо переносится при назначении в дозе до 200 мг в сутки. При применении препарата в дозе 400 мг в сутки могут наблюдаться боли в мышцах, редко — лёгкие и транзиторные парестезии, лихорадка, отёки и транзиторное повышение концентрации липазы (выше верхней границы нормы в 2 раза). При увеличении дозы вилдаглиптина до 600 мг в сутки возможно развитие отёков конечностей, сопровождающихся парестезиями, и повышением концентрации креатинкиназы, аспартатаминотрансферазы, C-реактивного белка и миоглобина. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения препарата.

Лечение

Выведение препарата из организма с помощью диализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удалён из организма путём гемодиализа.

Метформин

Симптомы

Отмечено несколько случаев передозировки метформина, в том числе в результате приёма внутрь препарата в количестве более 50 г. При передозировке метформина примерно в 10 % случаев наблюдалась гипогликемия (однако её связь с приёмом препарата не установлена). В 32 % случаев отмечался лактоацидоз. Ранними симптомами лактоацидоза являются тошнота, рвота, диарея, снижение температуры тела, боли в животе, боли в мышцах, в дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы.

Лечение

Симптоматическое, основываясь на состоянии больного и клинических проявлениях. Выводится из крови с помощью гемодиализа (с клиренсом до 170 мл/мин) без развития гемодинамических нарушений. Таким образом, гемодиализ может применяться для выведения метформина из крови при передозировке препарата.

Вилдаглиптин + Метформин

При одновременном применении вилдаглиптина (100 мг 1 раз в сутки) и метформина (1 000 мг 1 раз в сутки) клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между ними отмечено не было. Ни в ходе клинических исследований, ни в ходе широкого клинического применения препарата у пациентов, получавших другие сопутствующие препараты и вещества, непредвиденных взаимодействий выявлено не было.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома P450, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, его взаимодействие с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами P450, маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.

Клинически значимое взаимодействие вилдаглиптина с препаратами, наиболее часто используемыми при лечении сахарного диабета типа 2 (глибенкламид, пиоглитазон, метформин) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипин, дигоксин, рамиприл, симвастатин, валсартан, варфарин), не установлено.

Метформин

Фуросемид увеличивает максимальную концентрацию и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижает максимальную концентрацию и AUC фуросемида и также не влияет на его почечный клиренс.

Нифедипин увеличивает всасывание, максимальную концентрацию и AUC метформина, кроме того, он увеличивает выведение его с мочой. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, снижает максимальную концентрацию и AUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остаётся неясным.

Органические катионы, например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и другие, выводящиеся почками путём канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, поскольку они конкурируют за общие системы транспорта почечных канальцев. Так, циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме/крови, так и его AUC — на 60 и 40 % соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетические параметры циметидина. Следует соблюдать осторожность при применении препарата вместе с препаратами, влияющими на функцию почек или распределение метформина в организме.

Другие препараты. Некоторые препараты могут вызвать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств. К подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, антагонисты кальция и изониазид. При назначении подобных сопутствующих препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно контролировать эффективность метформина (его гипогликемическое действие) и в случае необходимости корректировать дозу препарата. Не рекомендуется одновременный приём даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приёма последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы.

Хлорпромазин: при приёме в больших дозах (100 мг 1 раз в сутки) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приёма последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать развитие лактоацидоза у пациентов с сахарным диабетом на фоне функциональной почечной недостаточности.

Инъекционные бета₂-симпатомиметики: повышают гликемию вследствие стимуляции бета₂-рецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Поскольку при применении метформина у пациентов с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактоацидоза (в особенности при голодании, истощении или печёночной недостаточности), при лечении препаратом следует воздерживаться от употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих этиловый спирт.

У пациентов, получающих инсулин, препарат не может заменить инсулин.

Вилдаглиптин

Нарушения функции печени

Поскольку при применении вилдаглиптина повышение активности аминотрансфераз (как правило, без клинических проявлений) отмечалось несколько чаще, чем в контрольной группе, перед назначением препарата, а также регулярно в ходе лечения препаратом рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. Если у пациента выявлена повышенная активность аминотрансфераз, этот результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 3 или более раз выше верхней границы нормы подтверждено повторным исследованием, препарат рекомендуется отменить.

Метформин

Лактат-ацидоз

Лактоацидоз представляет собой очень редкое, но тяжёлое метаболическое осложнение, возникающее при накоплении метформина в организме. Лактоацидоз на фоне применения метформина отмечался в основном у пациентов с сахарным диабетом с почечной недостаточностью высокой степени тяжести. Риск развития лактоацидоза повышается у пациентов с сахарным диабетом, плохо поддающихся лечению, при кетоацидозе, длительном голодании, длительном злоупотреблении алкоголем, печёночной недостаточности и заболеваниях, вызывающих гипоксию.

При развитии лактоацидоза отмечается одышка, боль в животе и гипотермия, за которой следует кома. Диагностическую ценность имеют следующие лабораторные показатели: снижение pH крови, сывороточная концентрация лактата выше 5 нмоль/л, а также увеличенный анионный интервал и повышенное соотношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз лекарственный препарат следует отменить, а пациента немедленно госпитализировать.

Контроль функции почек

Поскольку метформин в значительной степени выводится почками, риск его накопления и развития лактоацидоза тем выше, чем в большей степени нарушена функция почек. При применении препарата следует регулярно проводить оценку почечной функции, особенно при следующих состояниях, способствующих её нарушению: начальная фаза лечения гипотензивными препаратами, гипогликемическими средствами или нестероидными противовоспалительными средствами. Как правило, функцию почек следует оценивать перед началом лечения препаратом, а затем — не менее 1 раза в год для пациентов с нормальной функцией почек и не менее 2–4 раз в год для пациентов с креатинином сыворотки выше верхней границы нормы. У пациентов с высоким риском нарушения почечной функции, её следует контролировать более 2–4 раз в год. При появлении признаков ухудшения функции почек препарат следует отменить.

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств для внутрисосудистого введения

При проведении рентгенологических исследований, требующих внутрисосудистого введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, препарат следует временно отменить (за 48 часа до, а также в течение 48 часов после проведения исследования), поскольку внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может приводить к резкому ухудшению функции почек и увеличивать риск развития лактоацидоза. Возобновить приём препарата можно только после проведения повторной оценки функции почек.

Гипоксия

При острой сердечно-сосудистой недостаточности (шок), острой сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда и других состояниях, для которых характерна гипоксия, возможно развитие лактоацидоза и преренальной острой почечной недостаточности. При возникновении вышеуказанных состояний препарат следует немедленно отменить.

Хирургические вмешательства

На время хирургических вмешательств (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) препарат следует отменить. Возобновить приём препарата можно после того, как пациент начнёт самостоятельно принимать пищу и будет показано, что функция почек у него не нарушена.

Употребление алкоголя

Установлено, что алкоголь усиливает эффект метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предупреждать о недопустимости злоупотребления алкоголем на фоне применения препарата.

Содержание витамина B₁₂

Установлено, что метформин примерно в 7 % случаев вызывает бессимптомное снижение сывороточной концентрации витамина B₁₂. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. Поэтому после отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B₁₂ сывороточная концентрация витамина B₁₂ быстро нормализуется. Пациентам, получающим препарат, рекомендуется не реже 1 раза в год проводить общий анализ крови и в случае выявления каких-либо нарушений определять их причину и принимать соответствующие меры. По-видимому, у некоторых пациентов (например у пациентов с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина B₁₂ или кальция) имеется предрасположенность к снижению сывороточной концентрации витамина B₁₂. В подобных случаях можно рекомендовать определять сывороточную концентрацию витамина B₁₂ не реже 1 раза в 2–3 года.

Ухудшение состояния пациентов с сахарным диабетом типа 2, ранее отвечавших на терапию

Если у пациента с сахарным диабетом типа 2, ранее отвечавшего на терапию, появились признаки ухудшения состояния (изменение лабораторных показателей или клинические проявления), причём симптоматика выражена нечётко, следует незамедлительно провести анализы для выявления кетоацидоза и/или лактоацидоза. Если ацидоз в той или иной форме подтверждён, следует немедленно отменить препарат и принять надлежащие меры.

Гипогликемия

Обычно у пациентов, получающих только данный препарат, гипогликемия не отмечается, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи) либо на фоне употребления алкоголя. Гипогликемия наиболее вероятна у пожилых, ослабленных или истощённых пациентов, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Снижение эффективности гипогликемических средств

При стрессе (в том числе лихорадка, травма, инфекции, хирургическое вмешательство), возникшем у пациента, получающего гипогликемические средства по стабильной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость отменить препарат и назначить инсулин. Возобновить лечение препаратом можно после окончания острого периода.

Влияние препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне применения препарата следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

• АТХ

  A10BD08

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие средства комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)