Винфлунин

Винфлунин — алкалоид растительного происхождения, производное винкаалкалоида, оказывает цитостатическое действие. Связывается с тубулином в или около мест связывания винкалкалоидов, ингибирует полимеризацию белков микротрубочек клеточных цитоплазм, нарушая динамическое равновесие процесса полимеризация — деполимеризация, за счёт которого обеспечивается функционирование внутриклеточных структур на протяжении всего жизненного цикла клеток, что влечёт за собой апоптотическую гибель клеток в результате длительной блокировки митоза.

Фармакокинетика винфлунина имеет линейный характер в диапазон доз от 30 мг/м²до 400 мг/м² у пациентов с раком.

AUC винфлунина в значительной степени коррелирует с тяжестью лейкопении, нейтропении и слабости. Терминальный объём распределения составляет около 35 л/кг, что предполагает интенсивное распределение в ткани.

Все метаболиты образуются при участии изофермента CYP3A4, за исключением 4-О-деацетилвинфлунина — это единственный активный и основной метаболит, который образуется путём при участии эстераз. Винфлунин в умеренно степени связывается с белками плазмы у человека (67,2 ± 1,1 %).

Выводится мультиэкспоненциально, терминальный период полувыведения составляет около 40 часов. Основной метаболит медленно образуется и медленно выводится, период полувыведения составляет около 120 часов. Винфлунин и его метаболит выводятся главным образом с калом (⅔) и мочой (⅓). Общий плазменный клиренс — 40 л/ч. У пациентов с пониженным клиренсом креатинина, уменьшается клиренс винфлунина.

Монотерапия у взрослых пациентов с распространённым или метастатическим уротелиальным переходно-клеточным раком после терапии препаратами платины, не давшей положительного результата.

• Повышенная чувствительность к винфлунину или к алкалоидам барвинка;
• инфекционные заболевания в течение 2-х недель до начала терапии или текущие тяжёлые инфекционные заболевания;
• абсолютное число нейтрофилов менее 1,500 клеток/ мкл крови при первом введении препарата и менее 1,000 клеток/ мкл крови при последующих введениях препарата или тромбоцитов менее 100,000 клеток/мкл крови;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет.

• Синдром врождённого удлинения интервала QT;
• заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, стенокардия, брадикардия);
• электролитный дисбаланс (например при гипокалиемии, гипомагниемии);
• одновременный приём препаратов, удлиняющих интервал QT (в том числе антиаритмики IA и III классов);
• синдром задней обратимой энцефалопатии;
• печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени (стандартная доза винфлунина должна быть уменьшена);
• почечная недостаточность средней и тяжёлой степени (стандартная доза винфлунина должна быть уменьшена);
• возраст 75 лет и старше (рекомендуемые стандартные дозы винфлунина должны быть уменьшены).

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о применении винфлунина у беременных женщин не проведено.

Экспериментальные исследования на животных показали эмбриотоксичность и тератогенность винфлунина.

Женщины детородного возраста, получающие винфлунин, должны применять надёжные методы контрацепции.

Если винфлунин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода. При этом необходима генетическая консультация.

Винфлунин противопоказан к применению при беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о применении винфлунина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли винфлунин с грудным молоком у человека.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Планирование беременности

Во время лечения и в течение, по крайней мере, трёх месяцев после прекращения терапии необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация.

Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения винфлунином, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения.

Перед началом курса лечения следует провести развёрнутый анализ клеточного состава крови с определением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), тромбоцитов и гемоглобина, так как нейтропения, тромбоцитопения и анемия являются частыми побочными реакциями при применении винфлунина.

Рекомендуемая доза составляет 320 мг/м² в виде 20-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Если показатель общего состояния по шкале WHO/ECOG составляет 1 или 0 и уже имеется распространение процесса на тазовые органы, лечение следует начинать с дозы 280 мг/м². При отсутствии гематологической токсичности в течение первого курса, нарушений, обусловленных терапией, или необходимостью уменьшения дозы, эта доза может быть увеличена до 320 мг/м² каждые 3 недели при последующих циклах.

Для профилактики запора рекомендуются слабительные средства, диета, включая приём воды внутрь, с 1 по 5–7 дни после введения винфлунина.

При развитии неприемлемой степени токсичности следует отложить очередную инфузию до восстановления гематологических показателей, провести коррекцию дозы, или прекратить применение винфлунина.

Пациентам с нарушениями функции печени класса А и выше по шкале Чайлд-Пью, с протромбиновым временем ≥60 %, значениями билирубина ≥1,5 ВГН, трансаминаз >ВГН и/или ГГТ >5 ВГН требуется соответствующая коррекция режима дозирования.

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤60 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования.

Пациентам пожилого возраста ≥75 лет требуется коррекция режима дозирования.

Данных о применении в педиатрии не имеется.

Побочные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — инфекционные заболевания на фоне нейтропении, инфекционные осложнения (вирусные, бактериальные, грибковые); нечасто — бактериальный сепсис на фоне нейтропении.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Часто — гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма

Очень часто — гипонатриемия, снижение аппетита; часто — обезвоживание.

Со стороны психики

Часто — бессонница.

Со стороны нервной системы

Очень часто — периферическая сенсорная нейропатия; часто — обмороки, головная боль, головокружение, невралгия, нарушение вкусовосприятия, нейропатия; нечасто — периферическая моторная нейропатия; редко — синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны органа зрения

Нечасто — нарушения зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — боль в ухе; нечасто — головокружение, ощущение звона в ушах.

Со стороны сердца

Часто — тахикардия; нечасто — ишемия миокарда, инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов

Часто — повышение артериального давления, венозный тромбоз, флебит, снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — одышка, кашель; нечасто — острый респираторный дистресс-синдром, боли в области гортани и глотки.

Со стороны пищеварения

Очень часто — запор, боль в животе, рвота, тошнота, стоматит, диарея; часто — кишечная непроходимость, дисфагия, нарушения слизистой оболочки полости рта, диспепсия; нечасто — боль при глотании, гастрит, эзофагит, гингивит.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неизвестной этиологии)

Нечасто — болезненность в области опухоли.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — алопеция; часто — кожные реакции (сыпь, крапивница), зуд, гипергидроз; нечасто — эритема, сухость кожных покровов.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто — миалгия; часто — мышечная слабость, артралгия, костно-мышечные боли различной локализации, боль в грудной клетке, боль в спине, боль в челюсти, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — астения, чувство усталости, реакция в месте введения, повышение температуры тела; часто — боль в грудной клетке, озноб, боль и/или отёк в месте введения; нечасто — экстравазация.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — снижение массы тела; нечасто — повышение активности трансаминаз, повышение массы тела.

Симптомы передозировки винфлунином

Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга с риском последующего развития тяжёлой инфекции.

Лечение передозировки винфлунином

Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры, такие как переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста.

Исследования in vitro показали, что винфлунин не оказывает индуцирующее влияние на активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 и не оказывает ингибирующее влияние на активность изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.

Исследования in vitro показали, что винфлунин, как и другие алкалоиды барвинка, является субстратом для P-gp, но с меньшим сродством, поэтому риск возникновения клинически значимого взаимодействия маловероятен.

При совместном применении винфлунина с цисплатином, карбоплатином, капецитабином или гемцитабином не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия.

При совместном применении винфлунина с доксорубицином не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия, однако данная комбинация связана с повышенным риском развития гематологической токсичности.

Совместное применение с кетоконазолом (в дозировке 400 мг внутрь однократно в течение 8 дней) приводит к увеличению экспозиции винфлунина в крови (на 30 %) и его метаболита 4-О-деацетил-винфлунина (на 50 %).

Следует избегать совместного применения винфлунина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (ритонавир, кетоконазол, итраконазол, сок грейпфрута) или его индукторов (рифампицин, трава зверобоя продырявленного), так как эти средства могут изменять концентрацию винфлунина.

Следует избегать совместного применения с препаратами, удлиняющими интервал QT/QT_c.

Совместное применение с опиоидами увеличивает риск возникновения запоров.

Отмечалось фармакокинетическое взаимодействие между винфлунином и липосомальным доксорубицином, что вызывало 15–30 % увеличение экспозиции винфлунина и уменьшение в 2–3 раза AUC доксорубицина, при этом концентрация метаболита доксорубицинола не изменялись. Исследования in vitro показали, что такие изменения могут быть обусловлены поглощением винфлунина липосомами и изменённым распределением обоих средств в крови. Таким образом, комбинации такого типа следует использовать с осторожностью.

Возможное взаимодействие винфлунина с паклитакселом и доцетакселом (субстраты изоферментов CYP3) было изучено в исследовании in vitro (незначительное ингибирование метаболизма винфлунина), но специальных клинических исследований по взаимодействию с этими средствами не проводилось.

Винфлунин предназначен исключительно для внутривенного введения.

Интратекальное введение категорически запрещено (приводит к летальному исходу)!

Лечение винфлунином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми средствами. Терапию проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, а также концентрацию Hb перед каждой очередной инфузией.

После введения винфлунина отмечалось несколько случаев удлинения интервала QT, что повышает риск развития желудочковой аритмии. Несмотря на то что при применении винфлунина желудочковые аритмии не наблюдались, винфлунин следует использовать с осторожностью у пациентов с риском развития аритмии (например сердечная недостаточность, удлинение интервала QT в анамнезе, гипокалиемия). Не рекомендуется одновременный приём двух или более средств, удлиняющих интервал QT/QT_c.

Особую осторожность следует проявлять, когда винфлунин вводится пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Могут возникать ишемические сердечно-сосудистые осложнения, особенно у пациентов, у которых имеется основное сердечно-сосудистое заболевание. Пациенты, которым назначен винфлунин, должны тщательно наблюдаться врачами на предмет развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует регулярно выполнять тщательный анализ соотношения между риском и пользой. Необходимо рассматривать возможность отмены винфлунина у пациентов, у которых возникла ишемия миокарда.

После введения винфлунина наблюдались случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии. Типичные клинические симптомы в разной степени включали следующие проявления: неврологические (головная боль, спутанность сознания, судорожные припадки, зрительные расстройства), системные (артериальная гипертензия) и желудочно-кишечные (тошнота, рвота).

Радиологические признаки состоят в наличии изменений в белом веществе задних отделов головного мозга. У пациентов с появившимися симптомами синдрома задней обратимой энцефалопатии следует контролировать артериальное давление. Для подтверждения диагноза рекомендуется сделать томографию головного мозга.

Клинические и радиологические признаки, как правило, обратимы и быстро исчезают после отмены винфлунина.

Следует рассматривать возможность отмены винфлунина у пациентов, у которых появились неврологические признаки синдрома задней обратимой энцефалопатии.

После введения винфлунина наблюдалась выраженная гипонатриемия, включая случаи, возникающие из-за синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. Поэтому рекомендуется регулярный мониторинг уровня натрия в сыворотке крови во время лечения винфлунином.

С целью предотвращения запоров с 1-го по 5-й или 7-й день после каждого применения винфлунина следует применять слабительные средства, а также диету, богатую клетчаткой, и обильное питье. Пациентам с высоким риском запоров (одновременный приём опиатов, перитонеальная карцинома, новообразования органов брюшной полости, предшествующая обширная полостная операция) следует назначать осмотические слабительные средства 1 раз в сутки утром перед завтраком с 1-го по 7-й день после применения винфлунина.

При наличии запора 2-й степени, который требует применения слабительных средств не менее 5 дней, или при запоре ≥3-й степени любой продолжительности следует корректировать дозу винфлунина.

Запор 3-й степени является непроходимостью, требующей эвакуации содержимого кишечника методом ручного пособия или с использованием клизмы, при 4-й степени имеется обструкция или токсический мегаколон.

При желудочно-кишечной токсичности ≥3-й степени (исключая рвоту и тошноту) или мукозите (2-й степени в течении 5 дней и более или ≥3-й степени любой продолжительности) требуется коррекция дозы. 2-я степень является средней, 3-я степень — тяжёлая, а 4-я степень — жизнеугрожающая.

Винфлунин следует вводить в крупную вену, предпочтительно в области верхней части предплечья, или центральную вену руки.

При введении средства через периферическую вену винфлунин может вызвать её флебит.

Во избежание экстравазации или кровоизлияния необходимо удостоверится в правильном введении иглы перед началом инфузии.

При венах малого диаметра или с уплотнённой стенкой, лимфатическом отёке или недавнем проколе этой же вены, предпочтительнее использовать центральный катетер.

Мужчины и женщины должны использовать надёжные методы контрацепции в период лечения, а также в течение 3 месяцев после окончания терапии.

Вследствие возможности необратимой потери фертильности в результате лечения винфлунином пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения.

Пациентам не следует управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности (например часто возникающая усталость, головокружение, обморок).

• АТХ

  L01CA05

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства растительного происхождения

• Коды МКБ 10

  C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

  C66 Злокачественное новообразование мочеточника

  C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря

  C68.0 Злокачественное новообразование уретры

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)