Висмодегиб

Висмодегиб обладает противоопухолевым действием.

Висмодегиб — это низкомолекулярный пероральный ингибитор сигнального пути Hedgehog через белок SMO (Smoothened transmembrane protein, трансмембранный белок Smoothened) приводит к активации и внутриядерной локализации факторов транскрипции GLI (glioma-associated oncogene, онкоген, ассоциированный с глиомой) и индукции генов-мишеней сигнального пути Hedgehog. Многие из этих генов вовлечены в пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток. Висмодегиб связывается с трансмембранным белком SMO и препятствует передаче сигнала по пути Hedgehog.

Всасывание

Висмодегиб — это вещество с высокой проницаемостью и низкой растворимостью в воде (класс 2 по системе биофармацевтической классификации (BCS)). Абсолютная биодоступность висмодегиба после приёма одной дозы составляет 31,8 % (коэффициент вариации 14,5 %). Процесс абсорбции насыщаем, о чём свидетельствует отсутствие пропорционального дозе увеличения экспозиции препарата после однократного приёма висмодегиба в дозе 270 мг и в дозе 540 мг. В клинически значимых условиях (равновесное состояние) фармакокинетические параметры висмодегиба не изменяются под воздействием пищи. Таким образом, висмодегиб можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Объём распределения висмодегиба — от 16,4 до 26,6 л. Висмодегиб в клинически значимых концентрациях обладает высокой степенью связи с белками плазмы крови человека (97 %) in vitro. Висмодегиб связывается как с альбумином плазмы, так и с α₁-кислым гликопротеином. Процесс связывания с α₁-кислым гликопротеином in vitro насыщаем в клинически значимых концентрациях. Связывание с белками плазмы у пациентов ex vivo составляет >99 %. Концентрация висмодегиба в значительной степени коррелирует с концентрацией α₁-кислого гликопротеина в плазме: изменения концентрации α₁- кислого гликопротеина и общего количества висмодегиба в плазме происходят параллельно, а концентрация несвязанного висмодегиба в плазме неизменно низка.

Метаболизм

Висмодегиб медленно выводится путём биотрансформации, а также экскреции неизменённого препарата.

В плазме висмодегиб преобладает в неизменённом виде, его концентрация составляет более 98 % от всех циркулирующих компонентов (висмодегиб в неизменённом виде и его метаболиты).

Пути метаболизма висмодегиба в организме человека включают окисление, глюкуронизацию и в незначительной степени расщепление пиридинового кольца. Два наиболее распространённых метаболита окислительного процесса, обнаруживаемых в каловых массах, образуются in vitro с участием рекомбинантных изоферментов цито хрома P450 (CYP) 2С9 и CYP3A4/5.

Выведение

После перорального приёма одной дозы висмодегиба наблюдается следующий фармакокинетический профиль: концентрация висмодегиба в плазме крови поддерживается на постоянном уровне, а рассчитанный конечный период полувыведения составляет 12 дней.

При продолжительном приёме висмодегиба один раз в день его фармакокинетика, по-видимому, нелинейна. При приёме одной дозы равновесные концентрации достигаются у пациентов быстрее (обычно в течение примерно 7 дней непрерывного ежедневного приёма препарата), чем теоретически ожидается, учитывая период полувыведения. При этом кумуляция препарата оказывается ниже ожидаемой. Подсчитано, что при непрерывном ежедневном приёме период полувыведения висмодегиба в равновесном состоянии составляет 4 дня.

После перорального приёма препарата с радиоактивной меткой висмодегиб абсорбируется и медленно выводится как путём биотрансформации, так и в неизменённом виде, при этом 82 % введённой дозы определяется в кале и 4,4 % — в моче. Висмодегиб и связанные продукты метаболизма выводятся главным образом с желчью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты детского возраста и подростки

Данные о фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста. Данные популяционного анализа фармакокинетических параметров позволяют

предположить, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на равновесную концентрацию висмодегиба.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат выводится почками в незначительных количествах. На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров функция почек (клиренс креатинина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. В связи с этим не ожидается влияния на экспозицию висмодегиба нарушения функции почек лёгкой и средней степени тяжести. Имеется недостаточный объём данных о пациентах с тяжёлым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров функция печени (активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, концентрация общего белка или общего билирубина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести экспозиция висмодегиба не повышается.

Пол

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров пол не влияет на фармакокинетику висмодегиба.

Раса

Данные по фармакокинетике у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, ограничены.

Метастатическая или местно-распространённая базальноклеточная карцинома у взрослых:

• при рецидиве после хирургического лечения;
• при нецелесообразности хирургического лечения или лучевой терапии.

• Повышенная чувствительность к висмодегибу и другим компонентам препарата;
• тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

• Нарушения функции печени от средней степени тяжести до тяжёлых форм (сумма баллов ≥7 по шкале Чайлд-Пью);
• пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности

Висмодегиб противопоказан в период беременности в связи с эмбриотоксическим действием.

Доклинические исследования показали, что ингибиторы сигнального пути Hedgehog, такие как висмодегиб, являются эмбриотоксичными и/или тератогенными у различных видов животных и могут вызывать тяжёлые пороки развития, такие как кранио-фасциальные аномалии, дефекты срединных структур, дефекты конечностей.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения висмодегибом, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности должны использовать два рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный + барьерный).

Пациенты мужского пола

Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод пациенты мужского пола (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством) при половом акте в период терапии висмодегибом и в течение 2 месяцев после его последнего приёма.

Рекомендуемые высокоэффективные методы контрацепции (с учётом медицинской целесообразности)

• Комбинированные гормональные контрацептивы;
• подкожные гормональные импланты;
• гормональные пластыри;
• гормональные контрацептивы (левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система, депо-медроксипрогестерона ацетат);
• трубная стерилизация, вазэктомия;
• внутриматочная спираль (ВМС).

Рекомендуемые методы барьерной контрацепции

• Презерватив (по возможности со спермицидным средством);
• диафрагма (по возможности со спермицидным средством).

Применение в период грудного вскармливания

Висмодегиб противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью вызывать серьёзные пороки развития у детей.

Женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии висмодегибом и в течение 24 месяцев после его последнего приёма.

Фертильность

Специальные исследования по изучению возможного негативного влияния висмодегиба на фертильность не проводились. Однако данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о том, что фертильность у самок и самцов может быть необратимо нарушена в результате терапии висмодегибом. Кроме того, у женщин репродуктивного возраста в клинических исследованиях наблюдалась аменорея.

Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения висмодегибом пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы и яйцеклеток до начала лечения висмодегибом.

Стандартный режим дозирования

Внутрь по 150 мг, один раз в сутки, вне зависимости от приёма пищи.

Капсулу следует проглотить целиком, запивая водой.

Вскрывать капсулу нельзя!

При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности терапию висмодегибом следует прекратить.

Пропуск приёма очередной дозы

Если приём висмодегиба был пропущен, то следует возобновить его приём в обычное время; не следует принимать пропущенную дозу или её увеличивать.

Дозирование в особых случаях

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Пациенты детского возраста и подростки

Безопасность и эффективность висмодегиба у детей и подростков не установлена. Пациентам детского возраста и подросткам не следует принимать висмодегиб.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат выводится почками в незначительных количествах. Безопасность и эффективность висмодегиба для пациентов с нарушением функции почек не изучалась. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушения функции почек лёгкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию висмодегиба. Имеется недостаточный объём данных о пациентах с тяжёлым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность висмодегиба для пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени экспозиция висмодегиба не повышается, однако в отношении пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени требуется тщательное наблюдение на предмет возникновения нежелательных реакций.

Наиболее часто возникавшими (у >30 % пациентов) нежелательными реакциями были мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, снижение массы тела, повышенная утомляемость и тошнота.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (больше или равно 10 %), часто (больше или равно 1 % и меньше 10 %), нечасто (больше или равно 0,1 % и меньше 1 %), редко (больше или равно 0,01 % и меньше 0,1 %), очень редко (меньше 0,01 %).

В целом у пациентов с метастатической и местнораспространенной базальноклеточной карциномой профиль безопасности не отличался и описан ниже.

Со стороны обмена веществ

Очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация.

Со стороны нервной системы

Очень часто — дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), агевзия; часто — гипогевзия.

Со стороны пищеварения

Очень часто — тошнота, диарея, запор, рвота; часто — боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — алопеция; часто — выпадение бровей и ресниц, нарушение роста волос, сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — мышечные спазмы; часто — артралгия, костно-мышечная боль, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, миалгия, боль в боку.

Со стороны репродуктивной системы

Очень часто — аменорея (наблюдалась у 3 из 10 пациенток, находящихся в пременопаузальном периоде).

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — гипокалиемия, гипонатриемия и азотемия (3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI-CTCAE) версия 3.0), нарушения лабораторных показателей функции печени (такие как повышение активности печёночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма- глутамилтрансферазы и повышение билирубина в крови). Частота отдельных нежелательных реакций может отличаться от категории «часто».

Прочие

Очень часто — повышенная утомляемость, снижение массы тела; часто — слабость, боли.

При использовании висмодегиба в дозе, в 3,6 раза превышающей рекомендованную суточную (150 мг), не наблюдалось повышение концентрации висмодегиба в плазме крови или усиление токсичности.

Влияние сопутствующих лекарственных средств на висмодегиб

Препараты, которые изменяют кислотность (pH) в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (например ингибиторы протонного насоса, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов или антациды), могут изменять растворимость висмодегиба и снижать его биодоступность. Однако специальные клинические исследования для изучения эффекта средств, изменяющих pH в желудке, на системную экспозицию висмодегиба не проводились. Маловероятно, что увеличение дозы висмодегиба при одновременном приёме с такими лекарственных средств компенсирует снижение его экспозиции. При одновременном применении висмодегиба с ингибиторами протонного насоса, блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов или антацидами системная экспозиция висмодегиба может снижаться; влияние на эффективность висмодегиба неизвестно. Подобный эффект может также наблюдаться у пациентов с ахлогидрией.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что висмодегиб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp и изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Системная экспозиция и частота нежелательных явлений висмодегиба могут увеличиваться при его одновременном применении с лекарственными средствами, способными ингибировать P-gp (например кларитромицин, эритромицин, азитромицин, верапамил, циклоспорин), изоферменты CYP2C9 (амиодарон, флуконазол) и CYP3A4 (боцепревир, кониваптан, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол). Экспозиция висмодегиба может уменьшаться при его одновременном применении с индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный); влияние на эффективность висмодегиба неизвестно.

Влияние висмодегиба на сопутствующие лекарственные препараты

Системная экспозиция росиглитазона (субстрат изофермента CYP2C8) или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) не изменяется при применении совместно с висмодегибом у онкологических пациентов.

Согласно исследованиям in vitro, висмодегиб потенциально способен ингибировать белок устойчивости рака молочной железы (BCRP).

Гибель эмбриона или плода или тяжёлые врождённые пороки

Висмодегиб при приёме беременными женщинами может вызывать гибель эмбриона или плода, а также тяжёлые врождённые пороки развития. Приём висмодегиба противопоказан во время беременности.

Согласно разработанной компанией-производителем программе по предотвращению беременности при терапии висмодегибом, женщина, обладающая репродуктивным потенциалом, определяется как половозрелая при следующих условиях:

• возраст менее 50 лет;
• наличие менструаций в предыдущие 12 последовательных месяцев;
• отсутствие гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или отсутствие медицински подтверждённого стойкого синдрома преждевременного истощения яичников;
• отсутствие XY генотипа, синдрома Тернера или агенезии матки;
• отсутствие менструаций вследствие проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендации для женщин, обладающих репродуктивным потенциалом

Висмодегиб противопоказан пациенткам, которые не способны выполнять рекомендации Программы по предотвращению беременности при терапии висмодегибом. Женщина, обладающая репродуктивным потенциалом, должна соблюдать следующие условия:

• понимать, что существует риск тератогенного воздействия висмодегиба на ещё не родившегося ребёнка;
• не принимать висмодегиб, если она беременная или планирует беременность;
• иметь отрицательный результат достоверного теста на беременность, проведённого под руководством медицинского специалиста в пределах 7 дней до начала терапии висмодегибом и ежемесячно в течение терапии;
• избегать беременности во время терапии висмодегибом и в течение 24 месяцев после приёма последней дозы;
• следовать рекомендациям по использованию эффективных методов контрацепции;
• использовать два рекомендуемых метода контрацепции во время терапии висмодегибом при сохранении половой жизни;
• сообщить врачу, если в период терапии или в течение 24 месяцев после приёма последней дозы висмодегиба наступила беременность или есть подозрение на наступление беременности; если отсутствует ожидаемая менструация; если имел место половой контакт без применения контрацепции, что может привести к беременности; если пациентка нуждается в изменении контрацепции;
• отказаться от грудного вскармливания во время терапии висмодегибом и в течение 24 месяцев после приёма последней дозы.

Рекомендации для мужчин

Висмодегиб проникает в семенную жидкость.

Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод пациент мужского пола должен соблюдать следующие условия:

• понимать, что существует риск тератогенного воздействия висмодегиба на ещё не родившегося ребёнка при незащищённом половом контакте с беременной женщиной;
• всегда использовать рекомендуемые методы контрацепции;
• сообщить врачу в случае наступления беременности у его партнёрши во время его терапии висмодегибом или в течение 2 месяцев после приёма последней дозы.

Рекомендации для медицинских специалистов

Специалист должен обучить пациентов, чтобы они понимали все вышеперечисленные положения программы по предотвращению беременности при терапии висмодегибом.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения висмодегибом, а также при отсутствии менструаций или их нерегулярности, должны использовать два рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный + барьерный).

Мужчины должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством), даже после вазэктомии, при половом контакте во время терапии висмодегибом и в течение 2 месяцев после приёма последней дозы.

Тест на беременность

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, в пределах 7 дней до начала терапии и ежемесячно во время проведения терапии должны проводить тест на беременность. Тест на беременность должен обладать чувствительностью как минимум 50 мМЕ/мл и проводиться под руководством медицинского специалиста. При возникновении аменореи во время приёма висмодегиба пациентки должны продолжать проводить тест на беременность.

Ограничения в назначении и отпуске висмодегиба женщинам, обладающим репродуктивным потенциалом

Первичное назначение и отпуск висмодегиба должны проходить в течение 7 дней после отрицательного результата на беременность. Рецепт на висмодегиб может быть выписан только на 28 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом.

Влияние на постнатальное развитие

Доклинические данные свидетельствуют о наличии потенциального риска задержки роста и деформации зубов у новорождённых и детей.

Донорство крови

Пациентам не следует сдавать кровь или её компоненты в период лечения и в течение 24 месяцев после последнего приёма висмодегиба.

Донорство спермы

Донорство спермы запрещено в период лечения и в течение 2 месяцев после последнего приёма висмодегиба.

Влияние на электрокардиографические параметры

Висмодегиб в терапевтической дозе не влияет на корригированный интервал QT (QT_c).

Приём висмодегиба не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учётом профиля побочных эффектов.

• АТХ

  L01XX43, L01XJ01

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Коды МКБ 10

  C44 Другие злокачественные новообразования кожи

  D04 Карцинома кожи

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)