Ворасидениб

Ворасидениб — ингибитор изоцитратдегидрогеназы (IDH1/IDH2), проявляет противоопухолевую активность.

Ингибирует дикий тип и мутировавшие варианты IDH1 (например, R132H) и IDH2.

Снижает выработку 2-гидроксиглутарата (2-HG) и частично восстанавливает клеточную дифференциацию на основе клеточных и in vivo моделей опухолей.

Абсорбция

Биодоступность, средняя — 34 %.

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — 133 нг/мл.

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) в устойчивом состоянии, медиана: 2 часа (диапазон 0,5–4).

AUC в равновесном состоянии, взрослые — 1988 ч × нг/мл.

AUC в устойчивом состоянии, ≥12 лет: прогнозируется, что она будет аналогична таковой у взрослых.

Время достижения устойчивого состояния — 28 дней

Коэффициент накопления, средний: 4,4:1

Приём пищи с высоким содержанием жиров и калорий или с низким содержанием жиров и калорий увеличивает системное воздействие ворасидениба в 1,4 раза (увеличение не считается клинически значимым).

Распределение

Объём распределения (V_d) — 3930 л.

Связь с белками плазмы — 97 %.

Соотношение концентраций опухоли мозга и плазмы — 1,6:1.

Биотрансформация

В основном метаболизируется через CYP1A2

Незначительный метаболизм с участием CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A.

Пути, не связанные с CYP, могут составлять до 30 %.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) в равновесном состоянии, средний — 10 суток.

Оральный клиренс в устойчивом состоянии, средний — 14 л/час.

Выделение после однократной дозы радиоактивной метки

• Фекалии — 85 % (56 % в неизменном виде);
• Моча — 4,5 %.

Астроцитома 2 степени или олигодендроглиома с восприимчивой мутацией IDH-1 или IDH-2 после хирургического вмешательства, включая биопсию, субтотальную резекцию или общую резекцию.

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 12 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении ворасидениба у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, ворасидениб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Экспериментальные данные на животных

Пероральное введение ворасидениба беременным кроликам в период органогенеза было связано с токсичностью для эмбриона и плода (например, снижение веса плода, задержка оссификации) при ≥8-кратном воздействии на человека на основе AUC при максимальной рекомендуемой дозе.

Материнская токсичность у кроликов наблюдалась при ≥1,5-кратном воздействии на человека на основе AUC при максимальной рекомендуемой дозе.

⚠ Применение ворасидениба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому ворасидениб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии ворасиденибом и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Мужчины

Мужчины должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии ворасиденибом и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции ворасидениба в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии ворасиденибом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии ворасиденибом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения ворасиденибом и в течение как минимум 2 месяцев после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии ворасидениба на фертильность у человека отсутствуют.

Экспериментальные данные на животных

На основании результатов исследований на животных, фертильность может быть нарушена у самок и самцов репродуктивного возраста.

Влияние на фертильность у животных было необратимым.

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — не изучено, рекомендуется отслеживать нежелательные реакции и корректировать дозу в соответствии с рекомендациями.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Тяжёлая стадия почечной недостаточности — не изучено, рекомендуется отслеживать нежелательные реакции и корректировать дозу в соответствии с рекомендациями.

Безопасность и эффективность не установлены у пациентов младше 12 лет.

Перорально (внутрь).

Взрослые:

40 мг в сутки.

Дети:

• ≥40 кг: 40 мг 1 раз в сутки;
• <40 кг: 20 мг 1 раз в сутки.

Примечание:

Перед началом терапии необходимо оценить биохимический анализ крови и показатели функции печени.

>50 %

Все оценки

• Повышение уровня АЛТ (58 %).

>10–50 %

Все оценки

• Повышение уровня АСТ (44 %)
• Повышение уровня ГГТ (34 %)
• Усталость (33 %)
• COVID-19 (28 %)
• Головная боль (28 %)
• Боль в опорно-двигательном аппарате (24 %)
• Повышение уровня калия (23 %)
• Диарея (21 %)
• Тошнота (20 %)
• Приступ (16 %)
• Снижение нейтрофилов (14 %)
• Запор (13 %)
• Боль в животе (13 %)
• Повышение уровня гемоглобина (13 %)
• Снижение уровня лейкоцитов (13 %)
• Снижение уровня тромбоцитов (12 %)
• Повышение уровня креатинина (11 %)
• Снижение уровня лимфоцитов (11 %)

1–10 %

Все оценки

• Снижение уровня кальция (10 %)
• Повышение уровня глюкозы (10 %)
• Повышение уровня щелочной фосфатазы (9 %)
• Снижение аппетита (9 %)
• Снижение уровня фосфатов (8 %)
• Повышение уровня билирубина (4,8 %)

3 или 4 класс

• Повышение уровня АЛТ (9 %)
• Повышение уровня АСТ (4,8 %)
• Приступ (4,2 %)
• Снижение уровня нейтрофилов (2,2 %)
• Повышение уровня ГГТ (2,2 %)
• Снижение уровня лимфоцитов (1,8 %)

<1 %

3 или 4 класс

• Усталость
• Диарея
• Повышение уровня креатинина
• Снижение уровня фосфатов
• Повышение уровня калия
• Снижение уровня лейкоцитов
• Повышение уровня билирубина
• Повышение уровня щелочной фосфатазы

Рекомендуется избегать совместного применения с сильными и умеренными ингибиторами CYP1A2. Подобное сочетание может увеличить воздействие ворасидениба и риск нежелательных реакций. Если это неизбежно, необходимо следить за побочными реакциями и уменьшать дозу в соответствии с рекомендациями.

Рекомендуется избегать совместного применения с сильными и умеренными индукторами CYP1A2. Подобное сочетание может снизить воздействие ворасидениба и снизить эффективность.

Рекомендуется избегать совместного применения с чувствительными субстратами CYP3A. Подобное сочетание может снизить воздействие чувствительных субстратов CYP3A, где минимальное изменение концентрации может привести к снижению терапевтического эффекта.

Рекомендуется избегать совместного применения с гормональной контрацепцией. Подобное сочетание может снизить воздействие гормональной контрацепции и её эффективность. Если это неизбежно, необходимо использовать эффективные негормональные методы контрацепции.

Гепатотоксичность

При терапии ворасиденибом может наблюдаться повышение уровня трансаминаз. Имеются редкие сообщения о печёночной недостаточности, некрозе печени и аутоиммунном гепатите. Необходим контроль показателей функции печени перед началом лечения, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, каждый месяц в течение первых 2 лет и по клиническим показаниям. Требуется проводить более частые анализы, если происходит повышение уровня трансаминаз. Приостановить, уменьшить дозировку или прекратить приём в зависимости от тяжести состояния.

Употребление табака

Требуется избегать курения табака. Курение может снизить воздействие ворасидениба и снизить эффективность терапии.

Эмбрио-фетальная токсичность

Ворасидениб может нанести вред плоду, согласно результатам исследований на животных. Необходимо информировать беременных женщин и пациентов о репродуктивном потенциале и потенциальном риске для плода. Эффективная контрацепция рекомендуется во время и после терапии у пациентов с репродуктивным потенциалом или имеющих партнёров с репродуктивным потенциалом.

• АТХ

  L01XM04

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)