Вориконазол

Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов, оказывает фунгицидное действие.

Механизм действия

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14_α-стерола, опосредованного через грибковый цитохром P450, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14_α-метилстерода коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обусловливает противогрибковую активность вориконазола. Выло установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома P450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома P450 млекопитающих.

Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, А. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая штаммы С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guillermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolifecans и Fusariumspp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Лекарственная устойчивость

Частота развития резистентности к вориконазолу для разных грибов неизвестна. Грибковые изоляты со сниженной чувствительностью к флуконазолу или итраконазолу проявляют также сниженную чувствительность к вориконазолу, что свидетельствует о перекрёстной резистентности, которая может отмечаться между этими азолами. Релевантность перекрёстной резистентности и клинического эффекта охарактеризована не полностью. В клинических случаях, когда азолы демонстрировали перекрёстную резистентность, могло требоваться их использование для альтернативной противогрибковой терапии.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В двухгодичных исследованиях канцерогенности у крыс использовали пероральные дозы вориконазола 6, 18 и 50 мг/кг, или 0,2; 0,6 и 1,6 рекомендованной поддерживающей дозы в пересчёте на мг/м², у мышей — 10, 30 и 100 мг/кг, или 0,1; 0,4 и 1,4 рекомендованной поддерживающей дозы в пересчёте на мг/м². Гепатоцеллюлярные аденомы были зафиксированы у самок крыс при дозе 50 мг/кг и гепатоцеллюлярные карциномы — у самцов крыс при дозах 6 и 50 мг/кг. У мышей гепатоцеллюлярные аденомы были обнаружены у самцов и самок, гепатоцеллюлярные карциномы — у самцов при дозах вориконазола, эквивалентных 1,4 РПД.

In vitro вориконазол демонстрировал кластогенную активность (главным образом разрыв хромосом) на культуре клеток лимфоцитов человека. Вориконазол не проявлял генотоксичности в тесте Эймса, тесте на клетках яичника китайского хомячка, микроядерном тесте у мышей, тесте внепланового синтеза ДНК.

Вориконазол вызывал снижение частоты наступления беременности у крыс при дозах 50 мг/кг, или 1,6 рекомендованной поддерживающей дозы. Это наблюдение было статистически значимо только в предварительном исследовании, но не в расширенном исследовании фертильности.

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счёт насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC_T). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_T в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приёме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приёме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 4 мг/кг.

При внутривенном введении или приёме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 часов. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приёма внутрь: максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа после приёма. Биодоступность вориконазола при приёме внутрь составляет 96 %. При многократном приёме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров максимальная концентрация в плазме крови и AUC_T снижаются на 34 % и 24 % соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Распределение

Средний объём распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15–20 % пациентов азиатского происхождения и у 3–5 % европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC_T вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUC_T вориконазола в среднем в два раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизменённом виде почками выводится менее 2 % от введённой дозы препарата.

После многократного приёма вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы препарата, соответственно. Большая часть (>94 %) общей дозы выводится в течение первых 96 часов после приёма внутрь и внутривенного введения.

Период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов при приёме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина период полувыведения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол

При многократном приёме вориконазола внутрь максимальная концентрация в плазме крови и AUC_T у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий максимальной концентрации в плазме и AUC_T у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 91 % выше, чем у мужчин после приёма препарата в виде суспензии. Необходимости в коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

Возраст

При многократном приёме вориконазола внутрь максимальная концентрация в плазме крови и AUC_T у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий максимальной концентрации в плазме крови и AUC_T у здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет. Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.

Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети

У детей отмечается большая внутрииндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяции показало, что предполагаемая AUC_T у детей после введения насыщающей дозы 9 мг/кг была сравнима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сравнима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приёме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приёме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте, и в этом случае может быть показано внутривенное введение. Полученные данные свидетельствуют о более высокой элиминации вориконазола у детей по сравнению со взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела. У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению со взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приёма у детей.

Нарушение функции почек

Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов со средней или тяжёлой степенью нарушения функции почек (концентрация креатинина в сыворотке ≥220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжёлой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) нет.

• Инвазивный аспергиллёз;
• кандидемия у пациентов без нейтропении;
• тяжёлые инвазивные кандидозные инфекции (включая C. krusei);
• кандидоз пищевода;
• тяжёлые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
• другие тяжёлые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
• профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза);
• профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

• Повышенная чувствительность к вориконазолу;
• одновременный приём лекарственных средств — субстратов CYP3A4 — терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида и хинидина;
• одновременный приём сиролимуса;
• одновременный приём рифампицина, карбамазепина и длительно действующих барбитуратов;
• одновременный приём ритонавира;
• одновременный приём эфавиренза;
• одновременный приём алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина);
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 2-х лет.

• Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов;
• тяжёлая степень недостаточности функции печени;
• тяжёлая степень недостаточности функции почек.
• проаритмическе состояния: врождённое или приобретённое увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный приём препаратов, вызывающих удлинение интервала QT;
• электролитные нарушения, такие как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вориконазола при беременности не проведено.

Экспериментальные исследования на животных показали, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если вориконазол применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Вориконазол не следует применять при беременности, за исключением случаев крайней необходимости, по назначению врача, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения вориконазола в период грудного вскармливания не проведено.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение у детей

Поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 до 12 лет: по 4 мг/кг массы тела каждые 12 часов.

Взрослые и дети старше 12 лет

Внутрь и внутривенно капельно, доза подбирается индивидуально, в зависимости от возраста и массы тела.

Поддерживающая доза: 200 мг 2 раза в сутки.

Высшая суточная доза: 3 мг/кг массы тела, но не более 400 мг.

Высшая разовая доза: 200 мг.

Со стороны сердца

Часто — наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия; редко — аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Со стороны сосудов

Часто — артериальная гипотензия, флебит; нечасто — тромбофлебит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Часто — агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто — депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто — отёк головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко — печёночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Со стороны органа зрения

Очень часто — нарушение со стороны органа зрения (в том числе нечёткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия); часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто — неврит зрительного нерва, отёк соска зрительного нерва, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто — вертиго, гипоакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Очень часто — угнетение дыхания; часто — отёк лёгких, острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто — хейлит, диспепсия, запор; нечасто — дуоденит, глоссит, панкреатит, отёк языка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто — острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто — некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — сыпь; часто — эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулёзная сыпь, эритема; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулёзная сыпь, макулярная сыпь; редко — псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна — кожная форма системной красной волчанки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто — боль в спине; нечасто — артрит; частота неизвестна — периостит.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто — недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко — гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто — периферические отёки; часто — гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).

Инфекции и инвазии

Часто — синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто — псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — лихорадка; часто — озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отёк лица (включая периорбитальный отёк, отёк губ и отёк рта); нечасто — реакция/воспаление на месте инъекции.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — аллергические реакции; редко — анафилактоидные реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто — отклонения от нормы результатов функциональных печёночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия); часто — желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто — печёночная недостаточность, холецистит, холелитиаз, увеличение печени.

Психические расстройства

Часто — галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессонница, ажитация.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)

Частота неизвестна — плоскоклеточный рак кожи.

Исследования

Часто — повышение концентрации креатинина в крови; нечасто удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови.

Побочное действие при применении у детей

Было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печёночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Известно о трёх случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную.

Имеется сообщение о единичном случае фотофобии продолжительностью 10 минут. Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин, бетадекса сульфобутилат натрия — с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и бетадекса сульфобутилата из организма.

Вориконазол метаболизируется при участии изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

При сочетании с рифампицином (индуктор изоферментов CYP) в дозе 600 мг в сутки максимальная концентрация в плазме крови и AUC вориконазола снижаются на 93 % и 96 % соответственно (комбинация противопоказана).

При одновременном применении с вориконазолом, ритонавир (индуктор изоферментов CYP, ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 400 мг каждые 12 часов снижал максимальную концентрацию в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66 % и 82 % соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на максимальную концентрацию в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 часов противопоказано).

При сочетании с мощными индукторами изоферментов CYP карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение максимальной концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Такая комбинация противопоказана.

При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор изоферментов изоферментов CYP) в дозе 400 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови и AUC вориконазола повышаются на 18 % и 23 % соответственно (коррекции дозы вориконазола не требуется).

Вориконазол ингибирует активность CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (комбинация противопоказана).

При совместном применении вориконазол повышает максимальную концентрацию в плазме крови и AUC сиролимуса (2 мг однократно) на 556 % и 1 014 % соответственно (комбинация противопоказана).

При сочетании вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма (такая комбинация противопоказана).

При совместном применении у пациентов, перенёсших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает максимальную концентрацию в плазме крови и AUC циклоспорина, по крайней мере, на 13 % и 70 % соответственно, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина в 2 раза и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При сочетании вориконазол повышает максимальную концентрацию в плазме крови и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При применении вориконазола у пациентов, получающих такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до ⅓ и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Сочетание вориконазола (в дозе 300 мг 2 раза в сутки) и варфарина (30 мг 1 раз в сутки) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93 %. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и протромбинового времени. При применении вориконазола у пациентов, получающих препараты кумарина, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

При сочетании вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) — толбутамида, глипизида и глибенкламида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) — винкристина, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Вориконазол повышает максимальную концентрацию в плазме крови и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 мг однократно на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

При одновременном применении с вориконазолом, эфавиренз (субстрат CYP3A4, по данным ряда исследований в зависимости от дозы — ингибитор или индуктор CYP3A4), применяемый в дозе 400 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии снижает максимальную концентрацию и AUC вориконазола в среднем на 61 % и 77 % соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 часов в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 часов в течение 8 дней) повышает равновесную максимальную концентрацию и AUC эфавиренза в среднем на 38 % и 44 % соответственно (такая комбинация противопоказана).

При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз в сутки, снижает максимальную концентрацию и AUC вориконазола на 49 % и 69 % соответственно; а вориконазол (400 мг 2 раза в сутки) повышает максимальную концентрацию и AUC фенитоина на 67 % и 81 % соответственно (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме).

При совместном применении рифабутин (индуктор цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз в сутки снижает максимальную концентрацию в плазме крови и AUC вориконазола (200 мг 1 раз в сутки) на 69 % и 78 % соответственно. При совместном применении с рифабутином максимальная концентрация и AUC вориконазола (350 мг 2 раза в сутки) составляет соответственно 96 % и 68 % от показателей при монотерапии вориконазолом (200 мг 2 раза в сутки). При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация и AUC соответственно на 104 % и 87 % выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает максимальную концентрацию и AUC рифабутина на 195 % и 331 % соответственно. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развёрнутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).

При совместном применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) повышает максимальную концентрацию и AUC вориконазола на 15 % и 41 % соответственно, а вориконазол повышает максимальную концентрацию и AUC омепразола на 116 % и 280 % соответственно (следовательно, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить в 2 раза). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами H⁺-K⁺-АТФ-азы, которые являются субстратами CYP2C19.

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, так как исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ампренавир, нелфинавир) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Применение вориконазола связано с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.

Гепатотоксичность: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1–1 %) случаи серьёзных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печёночно-клеточную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьёзными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печёночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

У тяжёлых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные, вероятно, получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек. В процессе терапии необходимо мониторирование функции почек (лабораторные исследования, в том числе определение сывороточного уровня креатинина).

При внутривенном введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.

В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Кроме того, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительной терапии. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Безопасность и эффективность применения вориконазола у детей младше 2 лет не установлены.

Поскольку вориконазол может вызвать преходящие нарушения зрения, включая затуманивание зрения, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, такими как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в тёмное время суток.

• АТХ

  J02AC03

• Фармакологическая группа

  Противогрибковые препараты

• Коды МКБ 10

  B37.1 Лёгочный кандидоз

  B37.6 Кандидозный эндокардит

  B37.7 Кандидозная септицемия

  B37.8 Кандидоз других локализаций

  B44 Аспергиллёз

  B44.0 Инвазивный лёгочный аспергиллёз

  B44.7 Диссеминированный аспергиллёз

  B48.2 Аллешероз

  B48.7 Оппортунистические микозы

  B49 Микоз неуточнённый

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)