Вориностат

Вориностат обладает противоопухолевым действием.

Вориностат является мощным ингибитором гистон-деацетилаз (HDAC) — HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (Класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК₅₀ <86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетильной группы от лизиновых остатков белков, в том числе гистонов и белков-факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов вызывает транскрипционную активацию генов, в том числе генов-супрессоров опухолей. Их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста. Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизменённых клеток.

По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизменённых (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. in vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.

Всасывание

После однократного перорального приёма вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей пациентами с рефрактерными или рецидивирующими распространёнными опухолями средние значения ± стандартное отклонение AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»), максимальной плазменной концентрации препарата и медианы (диапазона) времени достижения максимальной концентрации составили 5,5 ± 1,8 мкмоль/л × час, 1,2 ± 0,62 мкмоль/л и 4 (2–10) часа соответственно.

После однократного перорального приёма вориностата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, максимальной концентрации и медианы времени достижения максимальной плазменной концентрации составили 4,2 ± 1,9 мкмоль/л × час, 1,2 ± 0,35 мкмоль/л и 1,5 (0,5–10) часа соответственно. Таким образом, одновременный приём вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33 %) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления времени достижения максимальной плазменной концентрации на 2,5 часа) по сравнению с приёмом препарата натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.

При пероральном многократном приёме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, максимальной концентрации и медианы времени достижения максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии составили 6,0 ± 2,0 мкмоль/л × час, 1,2 ± 0,53 мкмоль/л и 4 (0,5–14) часа соответственно.

Распределение

В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71 % вориностата связывается с белками плазмы. Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 мг/кг и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным AUC_0–24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 минут после введения.

Метаболизм

Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим Р-окислением.

Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов — О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О- глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно. Проведённые исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию

препарата ферментами системы цитохрома P450 (CYP).

Выведение

Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизменённом виде менее 1 % введённой дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата — О-глюкуронид вориностата в количестве 16 ± 5,8 % от введённой дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36 ± 8,6 % от введённой дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизменённого вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52 ± 13,3 % от принятой дозы вориностата. Период полувыведения вориностата и О-глюкуронида составил около 2,0 часа, а период полувыведения 4-анилино-4-оксобутановой кислоты примерно 11 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным анализа ограниченного объёма данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.

Дети

Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.

Пожилой возраст

По данным клинических исследований, эффективность и безопасность вориностата у пожилых (>65 лет) и более молодых (<65 лет) пациентов были сравнимыми. Возрастная коррекция дозы не требовалась.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени вориностат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с лёгкой (общий билирубин выше верхнего предела нормы (>1,0 = 1,5) или общий билирубин ниже или соответствует верхнему пределу нормы и активность аспартатаминотрансферазы выше верхнего предела нормы), средней (общий билирубин в 1,5–3 раза выше верхнего предела нормы) и тяжёлой (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) степенями печёночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности после приёма вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени, (даже при приёме сниженной дозы).

Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

В целом из исследований исключили пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печёночной недостаточностью средней степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печёночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.

Лечение кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведённую системную терапию.

• Повышенная чувствительность к вориностату;
• тяжёлая степень печёночной недостаточности;
• беременность;
• кормление грудью;
• детский возраст до 18 лет.

• Умеренная степень печёночной недостаточности;
• тромбоэмболии в анамнезе;
• сходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения);
• диабет и риск развития диабета.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вориностата при беременности не проведено.

Экспериментальные исследования на животных показали, что проникает через плацентарный барьер и его концентрация в плазме плода составляет 50 % от концентрации в плазме матери. Показано, что вориностат оказывает тератогенное действие и способен вызывать нарушения развития плода.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если вориностат применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Вориностат противопоказан к применению во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения вориностата в период грудного вскармливания не проведено.

Отсутствуют данные о секреции вориностата в грудное молоко. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство лекарственных средств и вориностат может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения вориностатом не рекомендуется.

Рекомендуемая доза — 400 мг внутрь 1 раз в сутки во время еды.

При непереносимости терапии дозу можно уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки во время еды.

При необходимости в дальнейшем доза может быть уменьшена до приёма в дозе 300 мг ежедневно 1 раз в сутки после еды в течение 5 последовательных дней еженедельно.

У пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени возможно применение в дозе 200 мг в сутки и 300 мг в сутки соответственно.

Длительность лечения определяется возникновением симптомов прогрессирования заболевания и развития неприемлемой токсичности.

Безопасность вориностата оценивалась у 111 пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой в двух клинических исследованиях. 86 пациентов принимали вориностат в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Характерные нежелательные реакции, связанные с приёмом вориностата в режиме 400 мг 1 раз в сутки, могут быть объединены в 4 группы симптомо-комплексов: со стороны органов желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, анорексия, снижение массы тела, рвота, запор, снижение аппетита), общие симптомы (повышенная утомляемость, озноб), гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия, сухость во рту).

Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные), связанные с лечением вориностатом, у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших это средство в дозе 400 мг 1 раз в сутки, указаны ниже.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания

Очень часто — анорексия, снижение аппетита.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — алопеция, кожный зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто — мышечные спазмы.

Со стороны нервной системы

Очень часто — дисгевзия, головокружение, головная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — повышенная утомляемость, озноб; часто — повышение температуры тела.

Со стороны сосудов

Очень часто — периферические отёки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель, инфекции верхних дыхательных путей.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — снижение массы тела, увеличение плазменной концентрации креатинина.

Нежелательные реакции 3–5-й степени тяжести наблюдались для следующих из перечисленных выше реакций: тромбоцитопения (5,8 %), анемия (2,3 %), анорексия (2,3 %), снижение аппетита (1,2 %), тошнота (3,5 %), мышечные спазмы (2,3 %), повышенная утомляемость (2,3 %), озноб (1,2 %) и снижение массы тела (1,2 %). Ни одна из нежелательных реакций не имела 5-ю степень тяжести.

Профиль нежелательных реакций у пациентов, получавших другие дозы вориностата, был аналогичным. Частота выраженной тромбоцитопении, анемии и чувства усталости была повышенной при лечении дозами свыше 400 мг в режиме 1 раз в сутки.

Серьёзные нежелательные реакции

В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдали следующие связанные с лечением серьёзные нежелательные реакции (вне зависимости от принимаемой дозы).

Часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100).

• Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — стрептококковая бактериемия.
• Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения, анемия.
• Со стороны обмена веществ и нарушение питания: часто — дегидратация.
• Со стороны сосудов: нечасто — тромбоз глубоких вен, снижение артериального давления.
• Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — эмболия ветвей лёгочной артерии.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота.
• Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — ишемия печени.
• Со стороны нервной системы: нечасто — ишемический инсульт, обморок.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — боль в груди, смерть (неизвестной этиологии), пирексия.

Прекращение лечения

Из подгруппы пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки, 10,5 % пациентов прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательными реакциями, в частности анемией, ангионевротическим отёком, астенией, болью в груди, тромбозом глубоких вен, ишемическим инсультом, летаргией, эмболией ветвей легочной артерии, поражением кожи и летальным исходом.

Изменение дозы

В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки, у 10,5 % пациентов потребовалось снизить дозу в связи с нежелательными реакциями, в частности увеличением плазменной концентрации креатинина, снижением аппетита, гипокалиемией, лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и рвотой. Среднее время до появления первого побочного эффекта, повлёкшего за собой снижение дозы, составило 42 дня (от 17 до 263 дней).

Лабораторные и инструментальные данные

Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг, и у 1 пациента, принимавшего его в суточной дозе 350 мг.

Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69 % пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, при этом выраженные изменения (3-й степени тяжести) наблюдались только у 5 пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4,7 % пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг. Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47,1 % пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой.

Протеинурия наблюдалась у 51,4 % (у 38 пациентов из 74) обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.

Дегидратация

Исходя из имевших место в клинических исследованиях случаев дегидратации, рассматриваемых как серьёзную, связанную с лечением нежелательную реакцию, пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим — не менее 2 л жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После введения рекомендации в действие частота эпизодов дегидратации снизилась.

Побочные действия у пациентов с другими онкологическими (некожная Т-клеточная лимфома) заболеваниями

В клинических исследованиях участвовали пациенты с сóлидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (некожная Т-клеточная лимфома), принимавшие вориностат в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Частота отдельных нежелательных реакций в группе пациентов с некожной Т-клеточной лимфомой была выше. Наблюдаемые только в группе пациентов с сóлидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечёткость зрения и слуха, дисфагию, астению, боль в животе, дивертикулит, гипонатриемию, немелкоклеточный рак лёгкого, кровотечение из опухоли, синдром Гийена-Барре, почечную недостаточность, задержку мочи, кашель, кровохарканье, эпизоды повышения артериального давления и васкулиты.

У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении вориностата в периоперационный период, если пациенту требуется операция на кишечнике.

Возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.

Антикоагулянты — производные кумарина

При сочетании вориностата и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение протромбинового времени и увеличение МНО (международного нормализованного отношения). При необходимости одновременного применения вориностата и производных кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свёртываемости крови.

Другие ингибиторы гистон-деацетилаз

Не следует назначать вориностат одновременно с другими ингибиторами гистон-деацетилаз (в частности, с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса препаратов. При одновременном лечении вориностатом и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4 степени) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и дополнительные фармакокинетические данные

Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других лекарств микросомальные изоферменты системы цитохрома CYP только в высоких концентрациях (ПК₅₀ >75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях ≥10 мкмоль/л, то есть концентрациях, превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других лекарственных препаратов не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома CYP не участвуют в метаболических превращениях препарата, не ожидаются межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении вориностата с препаратами, подавляющими или индуцирующими изоферменты системы цито хрома CYP. Однако формальных исследований по изучению межлекарственных взаимодействий с вориностатом не проводили.

Исследования in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого Р-гликопротеина (Р-гп). Кроме того, вориностат не обладает ингибирующим воздействием на транспорт винбластина опосредованный Р-гп (маркера Р-гп субстрата) в концентрациях до 100 мкМ. Таким образом, вориностат скорее всего не будет ингибировать Р-гп в фармакологически активной концентрации 2 мкМ (C_max) у человека.

Следует избегать контакта вориностата с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.

Нарушения со стороны органов желудочно-кишечного тракта

При развитии во время терапии нарушений со стороны органов желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею, может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента исходной тошноты, рвоты и диареи их необходимо устранить до начала лечения вориностатом.

Изменения гематологических параметров

Терапия вориностатом может сопровождаться развитием дозозависимой тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения происходит существенное снижение количества тромбоцитов и/или уровня Hb, следует уменьшить дозу или временно прекратить лечение.

Сосудистые нарушения

Во время лечения возможно развитие таких осложнений, как эмболия лёгочной артерии и тромбоз глубоких вен. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощённым анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии лёгочной артерии и тромбоза глубоких вен.

Нарушение функции печени

Исследование вориностата у 42 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (некожной Т-клеточной лимфомой) и печёночной недостаточностью, показало, что принимать вориностат пациентам с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности необходимо с осторожностью.

Гипергликемия

Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.

Изменения лабораторных параметров

Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина, не реже 1 раза в 2 недели в первые 2 месяца лечения и далее — ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения вориностата. Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нет информации, позволяющей предположить возможное негативное влияния вориностата на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами.

• АТХ

  L01XX38, L01XH01

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Код МКБ 10

  C84 Периферические и кожные T-клеточные лимфомы

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)