Справочник лекарств

    Залцитабин

    Zalcitabine

    Фармакологическое действие

    Залцитабин — противовирусный препарат из группы ингибиторов обратной транскриптазы, синтетический аналог естественного нуклеозида 2-деоксицитидина. Обладает анти-ВИЧ активностью, in vivo блокирует обратную транскриптазу вирусов, нарушает их репликацию, угнетает синтез вирусной ДНК. Активен в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (особенно на ранних стадиях). Образующийся внутриклеточно активный метаболит 2,3-дидезоксицитидин-5-трифосфат используется обратной транскриптазой вируса в качестве субстрата, конкурирующего с диоксицитидинтрифосфатом; в результате синтез вирусной ДНК и формирование между её цепями фосфодиэстерных мостиков, необходимых для элонгации, становится невозможным. 2,3-дидезоксицитидин-5-трифосфат связывается также с активным центром ДНК-полимеразы и подавляет синтез не только вирусной, но и клеточной ДНК. Обладает высоким сродством к клеточной ДНК-полимеразе бета и митохондриальной ДНК-полимеразе гамма.

    Высокая эффективность лечения, начатого по возможности рано, обосновывает необходимость проведения терапии ВИЧ-поражённых ещё при отсутствии симптомов СПИДа. При длительном (более 1 года) лечении у небольшого числа пациентов отмечено снижение эффективности. Устойчивость вируса обусловлена точечными мутациями вирусного генома в области гена обратной транскриптазы. Возможна перекрёстная резистентность к зидовудину, ставудину, ламивудину. При комбинированной терапии зидовудином и залцитабином пациентов, ранее не получавших зидовудин, показано более значительное и дольше сохраняющееся увеличение числа CD4 (Т-клеток-хелперов), чем при монотерапии зидовудином. Несмотря на первоначальное повышение числа CD4 у пациентов с исходным числом CD4 >150/мм3, в дальнейшем оно продолжало снижаться. Основным проявлением токсичности препарата при его клиническом применении является периферическая сенсомоторная нейропатия, развивающаяся у 22–35 % пациентов.

    Фармакокинетика

    Абсорбция

    При приёме внутрь хорошо всасывается, абсолютная биодоступность — не менее 80 %. Максимальная плазменная концентрация (Cmax) (25,2 нг/мл) достигается в течение 0,8 часа. AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 72 нг × ч/мл.

    Распределение

    Средний объём распределения при приёме 1,5 мг составляет 0,5 л/кг. Связывание с белками плазмы не превышает 4 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости.

    Метаболизм

    Внутри клетки подвергается фосфорилированию с образованием активной формы — дидезоксицитидин −5'-трифосфата (период полувыведения внутри клетки составляет от 2,6 до 10 часов). Незначительно биотрансформируется в печени. Основным метаболитом, который обнаруживается в моче и фекалиях в количестве, не превышающем 15 % принятой внутрь дозы, является дидезоксиуридин.

    Элиминация

    Почечная экскреция в неизменённом виде является основным путём элиминации и составляет около 80 % от внутривенно введённой дозы и 60 % — от дозы, принятой внутрь. Период полувыведения составляет 1–3 часа. Общий клиренс при внутривенном введении — 280 мл/мин, почечный клиренс — 230 мл/мин. Образующийся внутриклеточно активный метаболит используется обратной транскриптазой вируса в качестве субстрата, конкурирующего с диоксицитидинтрифосфатом; в результате биосинтез вирусной ДНК и формирование между её цепями фосфодиэстерных мостиков, необходимых для элонгации, становится невозможным. Дидезоксицитидин−5'-трифосфат связывается также с активным центром ДНК-полимеразы и ингибирует синтез не только вирусной, но и клеточной ДНК. Обладает высоким сродством к клеточной ДНК-полимеразе бета и митохондриальной ДНК-полимеразе гамма.

    Показания

    • Моно- и комбинированная терапия ВИЧ-инфекции у взрослых;
    • профилактика заражения при случайном контакте с ВИЧ-инфицированным (у медицинских работников степень риска заражения при выполнении профессиональных обязанностей определяется количеством крови ВИЧ-инфицированного, которое попало в рану, стадией развития инфекции и уровнем ВИЧ РНК у больного, а также способом и механизмом ранения).

    Противопоказания

    • Повышенная чувствительность к залцитабину;
    • беременность;
    • период лактации;
    • детский возраст до 13 лет.

    С осторожностью

    • Панкреатит (в том числе в анамнезе), повышение активности альфа-амилазы, гипертриглицеридемия (в том числе в анамнезе);
    • кардиомиопатия;
    • хроническая сердечная недостаточность;
    • язва пищевода;
    • печёночная недостаточность;
    • почечная недостаточность;
    • периферическая невропатия;
    • длительное злоупотребление алкоголем (в том числе в анамнезе);
    • исходное число CD4-клеток менее 50/мкл.

    Беременность и грудное вскармливание

    Применение при беременности

    Категория действия на плод по FDA — C.

    Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения залцитабина при беременности не проведено.

    Исследования на животных выявили признаки тератогенности при использовании препарата в высоких дозах.

    Применение во время беременности противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по назначению врача, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

    Применение в период грудного вскармливания

    Специальных исследований по безопасности применения залцитабина в период грудного вскармливания не проведено.

    Данных об экскреции зальцитабина в человеческом молоке нет.

    Для предотвращения передачи ВИЧ ребёнку необходимо отказаться от кормления грудью.

    Планирование беременности

    Женщинам детородного возраста необходимо использовать надёжные методы контрацепции в период лечения.

    Способ применения и дозы

    Внутрь.

    Для монотерапии — по 750 мкг 3 раза в сутки.

    В составе комбинированной терапии разовая доза — 750 мкг (совместно с 200 мг зидовудина).

    Побочные действия

    Со стороны центральной и периферической нервных систем

    Наиболее часто — периферическая невропатия. Вначале появляются ощущения онемения и парестезии в конечностях. Если залцитабин не отменяют, возникают сильные боли — постоянные или стреляющего характера. В случае продолжения приёма невропатия становится необратимой, при отмене залцитабина происходит медленная регрессия невропатии.

    Часто — головная боль, головокружение; редко — тремор, дискинезии, атаксия, судороги, амнезия, сонливость, бессонница, депрессия, ажитация, нарушения зрения, слуха, вкуса.

    Со стороны пищеварительной системы

    Часто — язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, дисфагия, анорексия, боли в животе, диарея, запор; редко — сухость слизистой полости рта, стоматит, язвы пищевода, глоссит, ректальные кровотечения, язвы слизистой прямой кишки, панкреатит, гепатит.

    Со стороны системы кроветворения

    Часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы

    Часто — боли в грудной клетке; редко — артериальная гипертензия, тахикардия, кардиомиопатия.

    Дерматологические реакции

    Часто — зуд, кожная сыпь; редко — дерматит, алопеция.

    Прочие

    Часто — миалгия, артралгия, потливость, снижение массы тела, лихорадка, слабость; редко — фарингит, нарушения функции почек.

    Передозировка

    Симптомы

    Периферическая невропатия, лихорадка.

    Лечение

    Специфического антидота не существует. Эффективность перитонеального диализа и гемодиализа не изучены.

    Взаимодействие

    Синергизм с другими. противовирусными лекарственными препаратами: зидовудином (без взаимного увеличения цитотоксичности) и интерфероном альфа.

    Аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет натрия увеличивают риск возникновения побочных эффектов (снижение почечного клиренса и повышения Cmax).

    При сочетанном приёме уменьшает частоту развития устойчивости к саквинавиру.

    При совместном назначении залцитабина с рибавирином, цисплатином, винкристином, препаратами золота, изониазидом, этионамидом, метронидазолом, хлорамфениколом, дапсоном, диданозином, дисульфирамом, этамбутолом, препаратами лития, фенитоином, ставудином и гидралазином взаимно усиливаются побочные эффекты (развитие периферической невропатии).

    Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают почечный клиренс, циметидин — печёночный.

    Приём внутрь антацидов (солей Al3+ и Mg2+), метоклопрамида снижает всасывание, Cmax и биодоступность залцитабина.

    Этанол, аспарагиназа, азатиоприн, эстрогены, фуросемид, метилдопа, сульфаниламиды, сулиндак, тетрациклины, тиазидные диуретики, вальпроевая кислота повышают риск развития панкреатита.

    Особые указания

    Перед началом лечения пациент должен быть предупреждён, что залцитабин не является препаратом, приводящим к излечению от ВИЧ-инфекции и имеет существенные ограничения в использовании из-за токсичности и развития резистентности вируса.

    С осторожностью назначают при исходном числе CD4 <50/мм3.

    При первых проявлениях нейропатии рекомендуется снизить дозу, увеличить интервалы между приёмами, а при тяжёлой периферической полинейропатии, особенно двусторонней и прогрессирующей в течение более 72 часов — необходима отмена препарата. У некоторых больных симптомы нейропатии могут прогрессировать, несмотря на прекращение приёма препарата.

    При проведении комбинированной терапии с зидовудином коррекция дозы обоих препаратов производится на основании известных токсикологических профилей залцитабина и зидовудина; при появлении тяжёлых токсических явлений или в случае, когда не ясно, какой препарат вызывает токсические эффекты, а также если последние сохраняются после отмены или уменьшения дозы одного препарата, необходимо уменьшить дозу или прекратить приём и второго.

    При почечной недостаточности и нарушении функции печени уменьшают кратность приёма (при Cl креатинина 10–40 мл/мин — до 0,75 мг каждые 12 часов, при Cl креатинина менее 10 мл/мин — до 0,75 мг один раз в сутки).

    Показан регулярный контроль клинических и биохимических показателей крови (глюкоза, амилаза, триглицериды, кальций, креатинин, билирубин, трансаминазы).

    При появлении клинических и/или лабораторных симптомов, подозрительных на наличие панкреатита, или развитии у пациента пневмоцистной пневмонии следует временно отменить препарат.

    Женщинам детородного возраста в период лечения необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

    Отсутствие достаточной эффективности терапии (то есть увеличение репликации вируса и связанное с этим иммунологическое и клиническое прогрессирование заболевания) должно служить основанием для своевременного изменения противовирусной терапии (до того, как появятся клинические симптомы). Поэтому крайне важно часто проводить оценку вирусологических и иммунологических параметров — уровень ВИЧ РНК в плазме (следует определять через 3–4 недели после начала или изменения терапии), определение числа клеток CD4+ (каждые 3–6 месяцев). При этом уменьшение титра ВИЧ РНК, как минимум, в 3 раза по сравнению с показателями, полученными до начала терапии, указывает на её антиретровирусную эффективность. Напротив, возврат числа клеток CD4+ к уровню, регистрируемому до лечения, указывает на утрату эффективности залцитабина.

    Классификация

    Поделиться этой страницей

    Подробнее по теме

    Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Залцитабин:

    Информация о действующем веществе Залцитабин предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Залцитабин, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.