Залеплон

Залеплон — снотворный препарат пиразолопиримидинового ряда, по химической структуре отличается от бензодиазепинов и других снотворных средств. Избирательно связывается с бензодиазепиновыми рецепторами 1 типа (омега(ω)₁) рецепторного комплекса ГАМК-А, что приводит к открытию нейрональных ионоформных каналов для Cl-, развитию гиперполяризации и усилению процессов торможения в ЦНС. Существенно снижает латентное время засыпания, увеличивает продолжительность сна (в первой половине ночи), не вызывает изменений в соотношении различных фаз сна. В дозе 5–10 мг не вызывает фармакологической толерантности при 2–4-недельном приёме. Оказывает также седативное, незначительно выраженное анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Абсорбция

При приёме внутрь быстро и почти полностью (примерно на 71 %) всасывается, достигая максимальной концентрации (C_max) в плазме крови через 4 часа. В результате пресистемного метаболизма абсолютная биодоступность составляет около 30 %. Плазменная концентрация находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы.

Применение залеплона непосредственно после приёма пищи может на 2 часа задержать время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max), не влияя на всасываемость.

Распределение

Залеплон является жирорастворимым соединением, объём распределения (V_d) после внутривенного введения составляет приблизительно (1,4 ± 0,3) л/кг. Вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами очень мала из-за связывания с белками плазмы (примерно 60 %). Проникает в грудное молоко.

Метаболизм

В первичном метаболизме участвует альдегидоксидаза, которая приводит к образованию 5-оксозалеплона. Изофермент CYP3A4 также участвует в метаболизме залеплона с образованием дезэтилзалеплона, который в свою очередь с помощью альдегидоксидазы превращается в 5-оксодезэтилзалеплон. В дальнейшем продукты окисления подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Все метаболиты залеплона фармакологически неактивны. При суточных дозах до 30 мг кумуляция не наблюдается. Период полувыведения залеплона составляет приблизительно 1 час.

Элиминация

Выведение осуществляется в виде неактивных метаболитов, главным образом с мочой (71 %) и каловыми массами (17 %). 57 % принятой дозы обнаруживается в моче в виде 5-оксозалеплона или его метаболитов, 9 % дозы — в виде 5-оксодезэтилзалеплона или его метаболитов, оставшаяся часть дозы — в виде менее значимых метаболитов. Среди метаболитов, обнаруживаемых в каловых массах, преобладает 5-оксозалеплон. Быстро выводится из организма.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика залеплона у пожилых людей, в том числе старше 75 лет, существенно не отличается от таковой у здоровых молодых пациентов.

Фармакокинетика залеплона у пациентов с почечной недостаточностью существенно не отличается от таковой у здоровых пациентов, хотя концентрация неактивных метаболитов при почечной недостаточности выше.

Кратковременное лечение тяжёлых форм нарушений сна (затруднение засыпания), приводящих к чрезмерной усталости, затрудняющих повседневную активность и снижающих работоспособность.

• Повышенная чувствительность к залеплону;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• тяжёлая почечная недостаточность;
• синдром ночного апноэ;
• тяжёлая лёгочная недостаточность;
• тяжёлая миастения;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

• Хроническая лёгочная недостаточность;
• печёночная и/или почечная недостаточность;
• алкогольная или лекарственная зависимость (в том числе в анамнезе);
• депрессия.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения залеплона при беременности не проведено.

Исследования животных не выявили признаков тератогенности. Наблюдалось сокращение до- и постнатальный роста, увеличение количества мертворождений, послеродовой смертности, снижение физического развития потомства животных. Эти нежелательные эффекты по-видимому, были результатом как внутриутробного, так и лактационного воздействия этого залеплона.

При назначении залеплона женщинам детородного возраста врачу следует в каждом отдельном случае предупреждать пациенток о необходимости немедленного обращения к врачу в случае зачатия или при планировании беременности.

В случае необходимости применения залеплона в III триместре беременности или применения в высоких дозах во время родов следует иметь в виду возможность развития у новорождённого гипотермии, гипотонии, умеренной дыхательной недостаточности.

Применение залеплона во время беременности не рекомендуется.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения залеплона в период грудного вскармливания не проведено.

Залеплон проникает в грудное молоко.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Внутрь, непосредственно перед сном, если пациент чувствует, что не может заснуть. Не рекомендуется повторный приём в течение одной ночи.

Разовая доза — 10 мг. Максимальная доза — 10 мг/сут.

Ввиду более выраженной чувствительности к снотворным средствам для пациентов пожилого возраста доза составляет 5 мг/сут.

Длительность применения — не более 2 недель.

При печёночной недостаточности лёгкой и средней степеней тяжести суточная доза 5 мг (из-за замедленного выведения залеплона из организма).

При почечной недостаточности лёгкой и средней степеней тяжести коррекция дозы не требуется. Данные по безопасности препарата в случае тяжёлой почечной недостаточности отсутствуют.

Детский возраст: данные о применении препарата детьми до 18-летнего возраста отсутствуют, поэтому в данной возрастной группе залеплон назначать не рекомендуется.

Со стороны иммунной системы

Очень редко — анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — снижение аппетита.

Нарушения психики

Нечасто — деперсонализация, галлюцинации, депрессия, спутанность сознания, апатия; частота неизвестна — сомнабулизм.

Со стороны нервной системы

Часто — амнезия, парестезия, сонливость; нечасто — атаксия/нарушение координации; головокружение, нарушение внимания, паросмия, нарушения речи (дизартрия, невнятная речь), гипестезия.

Со стороны органа зрения

Нечасто — ухудшение зрения, диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — гиперакузия.

Со стороны органов пищеварения

Нечасто — тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна — гепатотоксичность (повышение активности печёночных ферментов).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна — ангионевротический отёк.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Часто — дисменорея.

Общие нарушения и осложнения в месте введения

Нечасто — астения, недомогание.

Симптомы

Угнетение центральной нервной системы, проявляющееся в угнетении сознания от сонливости до комы. В случае лёгкого отравления возможны сонливость, спутанность сознания, летаргия, в более тяжёлых случаях — атаксия, мышечная гипотония, снижение артериального давления, угнетение дыхания, окрашивание мочи в сине-зелёный цвет (признак развития хроматурии), реже кома, в очень редких случаях со смертельным исходом.

Лечение

Антагонистом залеплона является флумазенил, который можно применять в качестве антидота при передозировке. В 1-ый час после передозировки, у больного, находящегося в сознании, следует вызвать рвоту; больному, находящемуся в бессознательном состоянии, промывают желудок, назначают активированный уголь. Мониторинг сердечной и дыхательной деятельности проводят в отделении интенсивной терапии.

Приём этанола усиливает седативное действие залеплона.

Сочетанный приём нейролептиков, других снотворных средств, анксиолитиков, седативных средств, антидепрессантов, противоэпилептических препаратов, анестетиков, антигистаминных лекарственных средств с седативным эффектом и наркотических анальгетиков ведёт к усилению седативного эффекта залеплона. При одновременном применении с наркотическими анальгетиками возможно проявление эйфории.

Циметидин — неспецифический ингибитор печёночных ферментов (альдегидоксидазы и CYP3A4), повышает концентрацию залеплона в плазме крови на 85 %.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин) повышают концентрацию залеплона в плазме и усиливают его седативный эффект; иногда может потребоваться коррекция дозы залеплона.

Сильные индукторы микросомальных ферментов печени (в том числе рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) могут снизить эффективность залеплона на 25 %.

Залеплон не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина и варфарина, коррекция дозы этих средств не требуется.

Взаимодействие ибупрофена с залеплоном не выявлено.

Фармакокинетическое взаимодействие между залеплоном и венлафаксином (замедленного высвобождения) не выявлено.

Прежде чем приступить к лечению, следует предупредить пациента о кратковременности курса лечения и возможности развития синдрома отмены по окончании лечения.

Можно назначать пациентам пожилого возраста, в том числе старше 75 лет. Фармакокинетика залеплона в этой возрастной группе не отличается от таковой у молодых пациентов.

Продолжительность лечения должна быть по возможности короткой и не превышать 2 недель. Продлить лечение можно лишь после тщательного клинического обследования пациента.

Нарушение сна может быть результатом физического или психического заболевания. Если после кратковременного лечения залеплоном сон не нормализуется или нарушение сна прогрессирует, следует пересмотреть диагноз.

Если пациент просыпается вскоре после полуночи в результате короткого период полувыведения залеплона, может потребоваться назначение другого средства с более длительным периодом полувыведения. Следует предупреждать пациентов о недопустимости превышать рекомендуемую дозу.

Приём бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных средств короткого действия в течение нескольких недель может сопровождаться снижением снотворного эффекта.

Применение бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных средств может привести к развитию физической и психической зависимости, вероятность которой связана с приёмом больших доз, длительным лечением, наличием алкогольной или лекарственной зависимости.

При сформировавшейся физической зависимости резкая отмена приёма приводит к развитию симптомов синдрома отмены: головная, мышечная боль, резко выраженное состояние тревоги, повышенная напряжённость и раздражительность, психомоторное возбуждение, спутанность сознания. В тяжёлых случаях возможны аутоагрессия, деперсонализация, снижение слуха, парестезии в конечностях, повышенная реакция на световые, звуковые и физические раздражители, галлюцинации и эпилептические припадки.

По прекращении лечения бензодиазепинами и бензодиазепиноподобными средствами возможен рецидив или появление преходящих и более выраженных, чем в начале лечения, симптомов бессонницы (синдром отмены). При этом возможно развитие других сопутствующих явлений, как например изменение настроения, тревога, нарушения сна или беспокойство.

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные средства могут вызывать развитие антероградной амнезии и нарушение психомоторных функций. Чтобы избежать развития этих симптомов лекарство следует принимать лишь в случае, когда у пациента есть возможность для беспрерывного сна по крайней мере в течение 4 часов после приёма.

У пациентов, принимающих седативные и снотворные средства, могут возникать такие комбинации действий, как «вождение во сне», «принятие пищи во сне» или «секс во сне». Такие эффекты были зарегистрированы у пациентов, которые не совсем проснулись после приёма седативных или снотворных средств. В этих случаях рекомендуется прекратить приём залеплона.

Лечение залеплоном следует прекратить в случае появления повышенной возбудимости, раздражительности, агрессивности, экстраверсии, нарушений восприятия и мышления, кошмарных сновидений, галлюцинаций, психотических расстройств и особенно нарушений поведения. Пожилые пациенты наиболее склонны к развитию таких симптомов.

Осторожность необходима при назначении залеплона пациентам, имеющим в анамнезе аллергические реакции в ответ на приём седативных и снотворных средств. Очень редко при приёме залеплона могут развиваться анафилактические/анафилактоидные реакции, требующие неотложной медицинской помощи. Повторное применение залеплона у таких пациентов противопоказано.

Не рекомендуется назначать залеплон пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью из-за опасности развития энцефалопатии.

Не рекомендуется назначать пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью.

Седативный эффект, амнезия, снижение концентрации внимания и мышечной силы неблагоприятно влияют на способности, необходимые для управления автомобилем и выполнения других видов деятельности. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N05CF03

• Фармакологическая группа

  Снотворные препараты

• Коды МКБ 10

  G47.0 Нарушения засыпания и поддержания сна [бессонница]

  F51.2 Расстройство режима сна и бодрствования неорганической этиологии

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)