Занамивир

Zanamivir

Фармакологическое действие

Занамивир — мощный и высокоселективный ингибитор нейраминидазы, поверхностного фермента вируса гриппа. Вирусная нейраминидаза обеспечивает высвобождение вирусных частиц из инфицированной клетки и может ускорять проникновение вируса через слизистый барьер к поверхности эпителиальных клеток, тем самым обеспечивая инфицирование других клеток дыхательных путей. Ингибирующая активность занамивира показана как in vitro, так и in vivo и включает все 9 подтипов нейраминидаз вирусов гриппа, в том числе циркулирующие и вирулентные для различных видов. Для штаммов вируса A и B 50 % ингибирующей концентрации (IC₅₀) составляет от 0,09 до 95,2 nM.

Репликация вируса гриппа ограничена клетками поверхностного эпителия дыхательных путей. Занамивир действует во внеклеточном пространстве, снижая воспроизведение обоих типов вируса гриппа (A и B), предотвращая выброс вирусных частиц из клеток поверхностного эпителия дыхательных путей. Эффективность занамивира при ингаляционном использовании подтверждена в контролируемых клинических исследованиях. Применение занамивира в качестве терапии острых инфекций, вызванных вирусом гриппа, приводило к уменьшению выброса вируса (по сравнению с плацебо). Не зарегистрировано развития резистентности к занамивиру.

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсолютная биодоступность низкая и составляет в среднем 2 % после перорального приёма. После пероральной ингаляции всасывается примерно от 10 до 20 % введённой дозы. После однократного приёма 10 мг максимальная плазменная концентрация (C_max) составила 97 нг/мл через 1,25 часа. Низкая степень всасывания приводит к низким системным концентрациям и незначимой AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»). Низкая степень всасывания сохраняется при повторных ингаляциях.

Распределение

После пероральной ингаляции занамивир осаждается в дыхательных путях в высоких концентрациях, обеспечивая доставку препарата к «входным воротам» инфекции. После ингаляции 10 мг занамивира в эпителиальном слое дыхательных путей концентрации превышали среднее значение половины ингибирующей концентрации для нейраминидазы в 340 раз через 12 часов после ингаляции и в 52 раза через 24 часа, обеспечивая быстрое ингибирование вирусного фермента. Основные места осаждения — ротовая часть глотки и лёгкие (77,6 и 13,2 % в среднем, соответственно).

Метаболизм и элиминация

Не подвергается метаболизму, выводится почками в неизменном виде. Период полувыведения из плазмы крови после пероральной ингаляции варьирует от 2,6 до 5,05 часа. Общий клиренс составляет от 2,5 до 10,9 л/ч.

Особые группы пациентов

Пожилые

Биодоступность после введения терапевтической дозы 20 мг составляет 10–20 %, в результате чего концентрации в системном кровотоке незначительны. Коррекция режима дозирования не требуется, поскольку любые возрастные изменения, обычно приводящие к изменению фармакокинетических профилей различных препаратов, в данном случае не оказывают влияния на фармакокинетику занамивира.

Дети

Фармакокинетика занамивира оценивалась в контролируемом педиатрическом исследовании у 24 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет при использовании небулайзера (10 мг) и порошкового ингалятора (10 мг). Фармакокинетические параметры у детей не отличались от таковых у взрослых.

Пациенты с нарушением функции почек

При применении терапевтических доз 20 мг биодоступность низкая и составляет 10–20 %, следовательно, системные концентрации занамивира незначительны. Учитывая широкий диапазон безопасности препарата, возможное увеличение системных концентраций у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени остаётся клинически незначимым и не требует коррекция режима дозирования.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку занамивир не подвергается метаболизму, не требуется коррекции режима дозирования.

Клиническая эффективность и безопасность

Занамивир, применяемый в дозах, используемых при лечении гриппа, у здоровых, относящихся к группе риска (как правило, находившихся в контакте с заболевшими), облегчает симптоматику и сокращает продолжительность заболевания. Комбинированный анализ результатов 3-х исследований показал, что медиана времени до облегчения симптомов заболевания сокращается до 1,5 дней у пациентов в группе занамивира по сравнению с пациентами в группе плацебо (р <0,001). Количество осложнений снижалось в группе занамивира 171/769 (22 %) по сравнению с плацебо 208/711 (относительный риск составил: 0,77; (95 % CI: от 0,65 до 0,92; р = 0,004). Использование антибиотиков для лечения осложнений после перенесённого гриппа также снижалось от 136/711 (19 %) в группе плацебо до 110/769 (14 %) в группе занамивира (относительный риск: 0,76; 95 % CI: от 0,60 до 0,95; р = 0,021). Оптимальная эффективность занамивира была показана в случае начала проведения лечения в максимально короткие сроки после появления первых симптомов заболевания.

Было показано, что занамивир также эффективен в качестве средства профилактики гриппа у детей старше 5 лет и у взрослых. Процент эффективной защиты составляет 67–79 % по сравнению с плацебо и 56–61 % по сравнению с активным контролем.

Показания

Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа типа A и B, у детей старше 5 лет и взрослых;
профилактика инфекции, вызываемой вирусом гриппа типа A и B, у детей старше 5 лет и взрослых.

Противопоказания

Повышенная чувствительность занамивиру;
беременность (особенно I триместр).

С осторожностью

Заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся бронхоспазмом (в том числе в анамнезе);
лактация.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения занамивира при беременности не проведено.

Экспериментальные исследования на животных показали, что занамивир проникает через плаценту, тем не менее не отмечено тератогенного эффекта или снижения фертильности, или клинических проявлений каких-либо нарушений в пери- и постнатальном периодах.

Применение во время беременности (особенно в I триместре) противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по назначению врача, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения занамивира в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции занамивира в человеческое молоко нет. Экспериментальные исследования выявили выделение занамивира в молоко лактирующих животных.

Применять только когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для ребёнка.

Способ применения и дозы

Ингаляции по 5 мг, в первые сутки через 2 часа, затем через 12 часов в одно и то же время. Курс лечения составляет 5 дней. Возможно применение с профилактической целью до 1 месяца.

Высшая разовая доза: 5 мг. Высшая суточная доза: 60 мг.

Побочные действия

Лечение

Взрослые и дети с 5 лет

Рекомендуемая доза занамивира составляет 2 ингаляции (2 × 5 мг) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Общая суточная доза — 20 мг. Для достижения оптимального эффекта лечение должно быть начато при появлении первых симптомов заболевания.