Занубрутиниб

Механизм действия

Занубрутиниб — селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ представляет собой сигнальную молекулу рецептора антигена B-клетки и цитокиновых рецепторных путей. В B-клетках передача сигналов ТКБ приводит к активации путей, необходимых для пролиферации, доставки, хемотаксиса и адгезии B-клеток.

Занубрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимому ингибированию активности ТКБ. В доклинических исследованиях занубрутиниб подавлял пролиферацию злокачественных B-клеток и уменьшал рост опухоли.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, при терапии в дозе 320 мг в сутки, медиана устойчивого связывания БТК в мононуклеарных клетках периферической крови на уровне 100 % поддерживалась в течение 24 часов. Средняя постоянная степень занятости ТКБ в лимфатических узлах составляла от 94 % до 100 % после приёма утверждённой рекомендованной дозы.

Кардиоэлектрофизиология

При применении утверждённых рекомендуемых доз (160 мг два раза в день или 320 мг один раз в день) не было клинически значимых влияний на интервал QTc. Влияние занубрутиниба на интервал QTc в сверхтерапевтической концентрации не оценивалось.

Всасывание

Медиана времени до достижения максимальной концентрации (T_max) занубрутиниба составляет 2 часа.

Влияние пищи на занубрутиниб

У здоровых участников после приёма пищи с высоким содержанием жиров (приблизительно 1000 калорий, из которых 50 % общей калорийности составляют жиры) никаких клинически значимых различий в AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») или C_max (максимальная плазменная концентрация) занубрутиниба не наблюдалось.

Распределение

Связывание занубрутиниба с белками плазмы составляет приблизительно 94 %. Соотношение крови концентрации в крови и плазме составляет 0,7–0,8. Средний геометрический (% CV) равновесный наблюдаемый объём распределения занубрутиниба составляет 881 (95 %) л.

Биотрансформация

Занубрутиниб в основном метаболизируется изоферментом CYP3A.

Взаимодействие с транспортными белками

Занубрутиниб, является субстратом Р-гликопротеина. Занубрутиниб не является субстратом или ингибитором транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2, или транспортных белков печёночного захвата ОАТР1В1 или ОАТР1ВЗ.

Выведение

При однократном приёме внутрь занубрутиниба в дозе 160 или 320 мг, медиана периода полувыведения (T_½) занубрутиниба составляет примерно от 2 до 4 часов. Средний установленный клиренс занубрутиниба (CT/E) оставляет 182 л/ч. При однократном приёме здоровыми добровольцами 320 мг радиоактивно меченного занубрутиниба, примерно 87 % дозы выводилось через кишечник (38 % в неизменённом виде) и 8 % через почки (менее 1 % в неизменённом виде).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба в зависимости от возраста (от 19 до 90 лет), пола, расы (азиаты, европеоиды и другие), массы тела (от 36 до 140 кг).

Пациенты с нарушением функции почек

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при лёгкой или средней степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) > 30 мл/мин по Кокрофту-Голту). Влияние тяжёлой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин по Кокрофту-Голту) и диализа) на фармакокинетику занубрутиниба неизвестно.

Пациенты с нарушением функции печени

В исследовании, посвящённом изучению фармакокинетики занубрутиниба при нарушении функции печени, у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (класс A по шкале Чайлд-Пью) общая AUC занубрутиниба увеличилась на 11 %, на 21 % у пациентов средней степени тяжести печёночной недостаточности (класс B по шкале Чайлд- Пью) и на 60 % у пациентов тяжёлой степени тяжести печёночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Несвязанная AUC занубрутиниба увеличилась на 23 % у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести печёночной недостаточности (класс A по шкале Чайлд- Пью), на 43 % у пациентов средней степени тяжести печёночной недостаточности (класс B по шкале Чайлд-Пью) и на 194 % у пациентов тяжёлой степени тяжести печёночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Лечение мантийноклеточной лимфомы (МКЛ) у взрослых пациентов, которые получали по крайней мере одну предшествующую терапию.

Макроглобулинемия Вальденстрёма.

Гиперчувствительность к занубрутинибу.

Беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения занубрутиниба у беременных женщин не проведено.

Исследования поведённые на животных при пероральном введении занубрутиниба беременным крысам в период органогенеза выявили увеличение числа развития пороков сердца у плода при использовании доз примерно в 5 раз превышавших максимально рекомендуемую для человека. Основываясь на результатах исследований, полученных у животных, препарат может причинить вред плоду при приёме у беременных женщин.

Перед началом терапии женщинам с репродуктивным потенциальном рекомендуется пройти тестирование на беременность. В период лечения и в течение не менее 1 недели после последней дозы занубрутиниба пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего занубрутиниб, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода. Если занубрутиниб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения занубрутиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Фертильность

Нет данных о влиянии занубрутиниба на фертильность у людей.

Комбинированное исследование фертильности самцов и самок и раннего эмбрионального развития было проведено на крысах при пероральных дозах занубрутиниба от 30 до 300 мг/кг/день. Не было отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок, но при самой высокой вводимой дозе отмечались морфологические аномалии в сперме и увеличение постимплантационных потерь. Высокая доза 300 мг/кг/день примерно в 10 раз больше рекомендуемой для человека дозы, исходя из площади поверхности тела.

Контрацепция

Женщины

Занубрутиниб может причинить вред плоду при приёме во время беременности (см. выше подраздел «Применение при беременности»). Пациенткам в репродуктивном возрасте рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения занубрутинибом и в течение как минимум 1 недели после приёма последней дозы занубрутиниба. Если данный препарат используется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приёма данного препарата, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Мужчины

Мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время приёма занубрутиниба и в течение как минимум 1 недели после приёма последней дозы занубрутиниба.

Перорально.

160 мг 2 раза в день или 320 мг 1 раз в день.

Профиль безопасности

Безопасность занабрутиниба оценивалась у 118 пациентов с МКЛ, которые получали по крайней мере одну предшествующую терапию в двух клинических испытаниях. Серьёзные нежелательные реакции были зарегистрированы у 36 пациентов (31 %). Наиболее частыми серьёзными нежелательными реакциями были пневмония (11 %) и кровотечение (5 %). Из 118 пациентов с МКЛ, получавших занабрутиниб, 8 (7 %) пациентов прекратили лечение из-за нежелательных реакций. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к прекращению лечения, была пневмония (3,4 %). У одного (0,8 %) пациента возникла нежелательная реакция, приведшая к снижению дозы (гепатит B).

¹ Инфекции верхних дыхательных путей включает инфекцию верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей.

² Пневмония включает пневмонию, грибковую пневмонию, криптококковую пневмонию, стрептококковую пневмонию, атипическую пневмонию, лёгочную инфекцию, инфекцию нижних дыхательных путей, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей инфекцию дыхательных путей вирусная.

³ Включает нежелательную реакцию с летальным исходом.

⁴ Сыпь включает все связанные термины, содержащие сыпь.

⁵ Кровоподтёк включает все связанные термины, включая кровоподтёк, ушиб, экхимоз.

⁶ Кровоизлияние включает все связанные термины, содержащие кровоизлияние, гематому

⁷ Скелетно-мышечная боль включает скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в спине, артралгию, артрит.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдались у <10 % пациентов с МКЛ, включают обширное кровотечение (определяемое как кровотечение ≥3 степени или кровотечение в ЦНС любой степени) (5 %), гиперурикемию (6 %) и головную боль (4,2 %).

¹ На основе лабораторных измерений.

² Бессимптомный лимфоцитоз — известный эффект ингибирования ТКБ.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Из 641 пациента, участвовавшего в клинических исследованиях занабрутиниба, 49 % были старше 65 лет, а 16 % — старше 75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между более молодыми и пожилыми пациентами не наблюдалось.

Симптомы передозировки занабрутиниба не установлены, специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки препарата пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

Действующие вещества, способные повысить концентрацию занубрутиниба в плазме

Ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременный приём нескольких доз ингибиторов изофермента CYP3A увеличивает C_max и AUC занубрутиниба. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A совместно с занубрутинибом, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

Действующие вещества, способные снизить концентрацию занубрутиниба в плазме

Индукторы изофермента CYP3A: одновременный приём нескольких доз рифампицина (сильный индуктор изофермента CYP3A) снижал C_max занубрутиниба на 92 % и AUC на 93 %.

Рассчитано, что одновременный приём нескольких доз эфавиренза (умеренный индуктор изофермента CYP3A) снижает C_max занубрутиниба на 58 % и AUC на 60 %.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при одновременном применении с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты H₂-рецепторов).

Действующие вещества, на концентрацию которых в плазме может повлиять занубрутиниб

Субстраты изофермента CYP3A: одновременный приём нескольких доз занубрутиниба снижает C_max мидазолама (субстрата изофермента CYP3A) на 30 % и AUC на 47 %.

Субстраты изофермента CYP2C19: одновременный приём нескольких доз занубрутиниба снижает C_max омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) на 20% и AUC на 36%.

Другие субстраты изофермента CYP: не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и расчётной фармакокинетики росиглитазона (субстрат изофермента CYP2C8) при одновременном применении с занубрутинибом.

Изоферменты CYP: занубрутиниб является индуктором изофермента CYP2B6.

Геморрагические явления

Серьёзные геморрагические явления, включая летальные исходы, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию занубрутинибом. Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести или выше, включая внутричерепное и желудочно-кишечное кровотечение, гематурию и гемоторакс), были зарегистрированы у 2 % пациентов. Кровотечения любой степени, включая пурпуру и петехии, наблюдались у 50 % пациентов, с онкогематологическими заболеваниями. Совместное, применение с антиагрегантами, антикоагулянтами или тромболитиками может повышать риск кровотечений. Пациенты, получающие антиагреганты, антикоагулянты или тромболитики, должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Необходимо, прекратить приём занубрутиниба, при возникновении внутричерепного кровоизлияния любой степени. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приёма занубрутиниба в течение 3–7 дней до и после операции в зависимости от типа операции и риска кровотечения.

Инфекции

Серьёзные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые) и оппортунистические инфекции, включая случаи с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию занубрутинибом. Инфекции 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 23 % пациентов. Наиболее распространённой инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита B.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики вируса простого герпеса, пневмоцистной пневмонии и других инфекций в соответствии со стандартами оказания помощи пациентам с повышенным риском инфекций. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Цитопения

Согласно результатам лабораторных исследований, у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию занубрутинибом, сообщалось о возникновении цитопении 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению (27 %), тромбоцитопению (10 %) и анемию (8 %).

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Вторые первичные злокачественные новообразования

Вторые первичные злокачественные новообразования, в том числе карцинома, не связанная с кожей, возникли у 9 % пациентов, получавших монотерапию занубрутинибом. Наиболее частым вторым первичным злокачественным новообразованием был рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак кожи), о котором сообщалось у 6 % пациентов. Пациентам рекомендуется использовать солнцезащитные средства.

Сердечные аритмии

Мерцание предсердий и трепетание предсердий наблюдались у 2 % пациентов, получавших монотерапию занубрутинибом. Пациенты с кардиальными факторами риска, гипертонией и острыми инфекциями могут подвергаться повышенному риску. События 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 0,6 % пациентов, получавших монотерапию занубрутинибом. Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить электрокардиографию.

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако во время терапии занубрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  L01EL03

• Фармакологическая группа

  Иммуномодуляторы

• Коды МКБ 10

  C85.7 Другие уточнённые типы неходжкинской лимфомы

  C83.1 Мелкоклеточная с расщепленными ядрами (диффузная) неходжкинская лимфома

  C88.0 Макроглобулинемия Вальденстрема

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)