Зипрасидон

Зипрасидон — антипсихотический препарат (нейролептик).

Исследования связывания с рецепторами

Обладает высоким сродством к допаминергическим D₂-рецепторам и значительно более выраженным сродством к серотониновым 5-HT_2A-рецепторам. Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5-HT_2С, 5-HT_1D, 5-HT_1A-рецепторами; сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо со сродством к D₂-рецепторам или превышает его. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным переносчикам серотонина и норадреналина, а также к гистаминовым H₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам. Антагонизм к этим рецепторам связывают соответственно с сонливостью и ортостатической гипотензией. Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми М₁-рецепторами, проявление антагонизма к которым связывают с ухудшением памяти.

Исследования функции рецепторов

Зипрасидон является антагонистом как серотониновых 5-HT_2A-рецепторов, так и допаминергических D₂-рецепторов. Антипсихотическая активность препарата, по-видимому, частично обусловлена блокадой обоих типов рецепторов.

Зипрасидон является мощным антагонистом 5-HT_2С, 5-HT_1D и мощным агонистом 5-HT_1A-рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах. Серотонинергическая активность зипрасидона и его влияние на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах связывают с антидепрессивной активностью. Антагонизм к 5-HT_1A-рецепторам обусловливает анксиолитический и антидепрессивный эффекты зипрасидона. Мощный антагонизм к 5-НТ_2С рецепторам определяет антипсихотическую активность.

Исследования с применением позитрон-эмиссионной томографии у людей

По данным позитрон-эмиссионной томографии, степень блокады серотониновых 5-HT2_A-рецепторов через 12 часов после однократного приёма препарата внутрь в дозе 40 мг составила 80 %, а допаминергических D₂-рецепторов приблизительно 50 %.

Значительное улучшение состояния при купировании психомоторного возбуждения наблюдается у пациентов через 15 минут и удерживается от 1 до 2 часов после введения 10 мг зипрасидона и от 30 минут до 4 часов после введения 20 мг зипрасидона.

Абсорбция

Фармакокинетика зипрасидона линейная при приёме внутрь в дозах от 40 до 80 мг 2 раза/сут. При приёме зипрасидона внутрь во время приёма пищи максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается в течение 6–8 часов. После однократного внутримышечного введения сывороточная концентрация достигает максимума примерно через 60 минут или ранее. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг при приёме после еды составляет 60 %, при приёме натощак всасывание зипрасидона снижается на 50 %. Биодоступность зипрасидона при внутримышечном введении составляет 100 %.

Распределение

При приёме препарата 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 3 дней. Продолжительность удерживания равновесного состояния зависит от дозы. Объём распределения в равновесном состоянии — 1,5 л/кг. Зипрасидон более чем на 99 % связывается с белками сыворотки и степень связывания не зависит от концентрации препарата.

Метаболизм и выведение

Зипрасидон в значительной степени метаболизируется, в неизменённом виде с мочой и калом выводится небольшая часть дозы (<1 % и <4 % соответственно). В равновесном состоянии период полувывдения составляет 6,6 часа, клиренс зипрасидона при внутривенном введении — 7,5 мл/мин/кг. Существует 3 пути биотрансформации зипрасидона, которые приводят к образованию 4 основных метаболитов — бензизотиазолпиперазина (БИТП) сульфоксида, БИТП сульфона, зипрасидона сульфоксида и S-метилдигидрозипрасидона. Примерно 20 % дозы выводится почками и примерно 66 % — кишечником. Доля неизмененного зипрасидона от общего содержания препарата и его метаболитов в сыворотке составляет около 44 %.

Изофермент CYP3A4 (наиболее важный из цитохромов P450), катализирует окислительное превращение зипрасидона. S-метилдигидрозипрасидон образуется в результате 2 реакций, катализируемых альдегидоксидазой и тиолмети лтрансферазой.

Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид обладают сходными свойствами, которые могут обусловить удлинение интервала Q-T. S-метилдигидрозипрасидон выводится главным образом кишечником и путём превращений, катализируемых изоферментом CYP3A4. Зипрасидона сульфоксид выводится путём почечной экскреции и вторичного метаболизма под действием изофермента CYP3A4.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Назначение кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитора CYP3A4) приводит к увеличению концентрации зипрасидона в сыворотке крови приблизительно на 40 %. Концентрация S-метилдигидрозипрасидона в сыворотке увеличивается на 55 % во время приёма кетоконазола. Дополнительного удлинения интервала QTc не отмечено.

Клинически значимой зависимости фармакокинетики зипрасидона от возраста или пола при приёме внутрь не отмечено.

Значимых изменений фармакокинетики зипрасидона у больных с тяжёлыми и умеренными нарушениями функции почек при приёме внутрь в сравнении со здоровыми добровольцами не выявлено.

У больных с лёгким и умеренным нарушением функции печени (классы A или B по классификации Чайлд-Пью) на фоне цирроза печени сывороточные концентрации зипрасидона на 30 % выше, чем у здоровых добровольцев, а период полувыведения примерно на 2 часа больше.

Шизофрения и подобные ей психические расстройства (лечение и профилактика обострений), купирование психомоторного возбуждения у больных шизофренией (внутримышечно).

• Повышенная чувствительность к зипрасидону;
• удлинение интервала Q-T в анамнезе, включая врождённый синдром удлинённого интервала Q-T;
• острая и подострая стадия инфаркта миокарда;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• совместный приём лекарственных средств, удлиняющих интервал Q-T, в частности антиаритмических средств классов IA и III, мышьяковистого ангидрида, галофантрина, метадона, мезоридазина, тиоридазина, пимозида, спарфлоксацина, гатифлоксацина, моксифлоксацина, доласетрона, мефлохина, сертиндола или цизаприда;
• пациенты с психозом, обусловленным деменцией.
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет.

Удлинение интервала Q-T, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия

Считается, что существует связь в возникновении удлинения интервала Q-T и пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade des pointes), которая является потенциально опасной для жизни (подобный эффект вызывают некоторые препараты, включая противоаритмические средства IA и III класса).

При наблюдении симптомов, подтверждающих возникновение аритмии в период лечения зипрасидоном, следует провести обследование функции сердца. Если интервал QTc превышает 500 мс, рекомендуется прекратить лечение. Отмечались редкие случаи возникновения пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes) у пациентов с множественными сметанными факторами риска, принимающих зипрасидон в период постмаркетингового применения, хотя причинно-следственной связи с приёмом препарата не было установлено.

Зипрасидон следует назначать с осторожностью пациентам с нижеперечисленными факторами риска, которые могут усугубить возможность возникновения подобной аритмии:

• брадикардия;
• электролитный дисбаланс;
• применение с другими препаратами, удлиняющими интервал Q-T.

Следует соблюдать осторожность при назначении зипрасидона пациентам, недавно перенёсшим инфаркт миокарда, а также пациентам с нестабильной стенокардией, так как эффективность и безопасность зипрасидона у больных с данными заболеваниями не установлена.

Применение при нарушении функции почек

Больным с нарушенной функцией почек внутримышечно зипрасидон следует применять с осторожностью, вследствие того, что циклодекстрин, как вспомогательный компонент препарата, способен выводиться путём клубочковой фильтрации.

Применение при нарушении функции печени

Опыт применения зипрасидона у больных с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствует, поэтому в этой группе препарат следует использовать осторожно.

Судороги

При лечении больных с судорогами в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, после начала терапии атипичными нейролептиками, необходим регулярный мониторинг концентрации глюкозы в крови. При наличии факторов риска сахарного диабета (в частности, ожирения, наличия сахарного диабета в семейном анамнезе) у пациентов, начавших лечение атипичными нейролептиками, следует определить концентрацию глюкозы в крови натощак во время начала такой терапии и периодически во время неё. Необходим мониторинг всех пациентов, принимающих атипичные нейролептики, на предмет проявлений гипергликемии, в том числе полидипсии, полиурии, полифагии и слабости. При развитии этих проявлений на фоне приёма атипичных нейролептиков необходимо определение концентрации глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия купируется после отмены атипичного нейролептика; однако некоторым пациентам требуется продолжение гипогликемической терапии даже после отмены предполагаемого препарата, вызвавшего данное нарушение.

Артериальная гипотензия

Зипрасидон может провоцировать артериальную гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов, обмороками, особенно в течение начального периода титрации дозы, что, вероятно, обусловлено его α₁-адреноблокирующей активностью. Случаи обморока отмечались у 0,6 % пациентов, получавших зипрасидон. Зипрасидон следует использовать с особой осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или нарушений проводимости), цереброваскулярной патологией или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (дегидратацией, гиповолемией, а также получающих другие гипотензивные средства).

Аспирационная пневмония

Аспирационная пневмония является частым состоянием, возникающим у пациентов пожилого возраста, в частности, при выраженной деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Зипрасидон и другие антипсихотические средства должны использоваться с осторожностью у пациентов группы риска по аспирационной пневмонии.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения зипрасидона при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки токсичности, включая возможные тератогенные эффекты в дозах, аналогичных терапевтическим дозам у людей.

Применение зипрасидона во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения зипрасидона в период грудного вскармливания не проведено.

Не известно, выводится ли зипрасидон с грудным молоком.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Планирование беременности

Женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться надёжными методами контрацепции.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Внутрь, внутримышечно.

Внутрь, во время приёма пищи. Рекомендуемая доза — 40 мг 2 раза в сутки. В последующем дозу подбирают с учётом клинического состояния, увеличивая до максимальной суточной дозы 160 мг (80 мг 2 раза в сутки). При необходимости суточная доза может быть повышена до максимальной в течение 3 дней.

Купирование психомоторного возбуждения: внутримышечно, по 10 мг (каждые 2 часа) и 20 мг (каждые 4 часа); максимальная суточная доза 40 мг. Эффективность при внутримышечном введении более 3 дней не изучена.

Коррекции дозы у пожилых людей (65 лет и старше), при почечной недостаточности, у курящих больных не требуется.

У больных с лёгкой или умеренно выраженной печёночной недостаточностью дозу препарата снижают.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, запор, сухость во рту, повышенное слюноотделение, диспепсия.

Со стороны нервной системы

Психомоторное возбуждение, акатизия, головокружение, дистония, бессонница или сонливость, тремор, судороги. При длительном применении: дискинезия и др. отдаленные экстрапирамидные синдромы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, удлинение интервала QT (при внутримышечном введении).

Со стороны органов чувств

Нечёткость зрения.

Со стороны кожных покровов

Сыпь.

Прочие

Астения, головная боль, повышение массы тела (в среднем, на 0,5 кг), на фоне поддерживающей терапии: гиперпролактинемия (в большинстве случаев обратима без прекращения лечения).

Местные реакции

Боль в месте внутримышечного введения.

Симптомы

Сведения о передозировке зипрасидона ограничены. В случае максимальной подтверждённой дозы — 12 800 мг отмечались экстрапирамидные симптомы и удлинение интервала Q-T до 446 мс (без нарушения функции сердца). Основными симптомами передозировки являются экстрапирамидные расстройства, сонливость, тремор и беспокойство. При подозрении на передозировку, следует учесть возможность взаимодействия нескольких препаратов.

Лечение

Специфического антидота зипрасидона нет. При острой передозировке следует восстановить и поддерживать проходимость дыхательных путей и обеспечить адекватную вентиляцию и оксигенацию. Угнетение сознания, возможность судорог или дистонической реакции мышц шеи после передозировки создают угрозу аспирации при индуцированной рвоте. Необходимо немедленно начать мониторирование функции сердечно-сосудистой системы, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. Учитывая, что зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ в случае передозировки не показан. Больной должен оставаться под медицинским контролем до полного исчезновения симптомов интоксикации.

Антиаритмические средства IA и III класса и другие лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала Q-T — риск выраженного его удлинения.

Зипрасидон не оказывает ингибирующего влияния на CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19. Концентрации зипрасидона, вызывающие ингибирование CYP2D6 и CYP3A4 in vitro, по крайней мере в 1 000 раз превышают концентрацию препарата, ожидаемую in vivo, что указывает на отсутствие вероятности клинически значимого взаимодействия между зипрасидоном и лекарственными средствами, метаболизирующимися этими изоферментами.

Не оказывает опосредованного влияния через изофермент CYP2D6 на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрофана.

Не изменяет фармакокинетику эстрогена (этинилэстрадиола, являющегося субстратом CYP3A4) или препаратами, содержащих прогестерон.

Не влияет на фармакокинетику лития.

Возможность взаимодействия лекарственных средств с зипрасидоном вследствие вытеснения из связи с белками плазмы маловероятна.

Кетоконазол (400 мг в сутки) увеличивает на 35 % AUC и C_max зипрасидона.

Карбамазепина (200 мг 2 раза в сутки) уменьшает AUC и C_max зипрасидона на 36 %.

Циметидин, антациды, содержащие алюминий и магний, пропранолол, лоразепам не оказывают значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона.

Раствор для внутримышечного введения фармацевтически несовместим с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением воды для инъекций.

Зипрасидон вызывает небольшое или умеренное удлинение интервала Q-T. Если величина интервала Q-T превышает 500 мсек, рекомендуется прекратить лечение.

При появлении признаков дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его.

В клинических исследованиях случаев злокачественного нейролептического синдрома у больных, получавших зипрасидон, не зарегистрировано. При применении других антипсихотических средств наблюдались случаи злокачественного нейролептического синдрома, который является редким, но потенциально летальным осложнением. Клиническими проявлениями злокачественного нейролептического синдрома являются гиперпирексия, мышечная ригидность, изменение психического статуса, аритмия, лабильность артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение, повышение креатинфосфокиназы, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Если у пациента развиваются симптомы, которые можно отнести к признакам злокачественного нейролептического синдрома, или неожиданно появилась гиперпирексия, не сопровождаемая возникновением остальных симптомов злокачественного нейролептического синдрома, следует немедленно отменить все антипсихотические средства, включая зипрасидон.

Во время лечения зипрасидоном следует избегать приёма этанола.

Женщинам репродуктивного возраста в период лечения следует использовать надёжные методы контрацепции. При лечении зипразидоном необходимо прекратить грудное вскармливание.

Эффективность и безопасность зипрасидона для внутримышечного введения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями не установлена: после внутримышечного введения могут наблюдаться головокружение, повышение артериального давления и ортостатическая гипотензия.

В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции.

• АТХ

  N05AE04

• Фармакологическая группа

  Нейролептики

• Коды МКБ 10

  F20 Шизофрения

  F21 Шизотипическое расстройство

  F22 Хронические бредовые расстройства

  F23 Острые и преходящие психотические расстройства

  F25 Шизоаффективные расстройства

  F29 Hеорганический психоз неуточнённый

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)