Зонисамид

Зонисамид — противосудорожный препарат, производное бензизоксазола, in vitro слабо угнетает карбоангидразу. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.

Механизм действия

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, снижает выраженность синхронизированного нейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния ГАМК.

Фармакодинамические эффекты

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врождёнными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожных приступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Абсорбция

Зонисамид почти полностью всасывается после перорального приёма, максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается в течение 2–5 часов после приёма. Выраженность первичного метаболизма незначительна — абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100 %. Биодоступность зонисамида при приёме внутрь не зависит от приёма пищи, хотя при этом может замедляться время достижения C_max в плазме крови. Величина AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max зонисамида практически линейно увеличиваются после приёма однократной дозы (в диапазоне доз 100–800 мг) и после многократного приёма (в диапазоне доз 100–400 мг один раз в день). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышало предполагавшееся, исходя из принятой дозы, возможно в связи с насыщаемостью связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Происходит несколько большая аккумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приёмом препарата.

Распределение

Зонисамид связывается с белками плазмы на 40–50 %, согласно результатам исследований in vitro, различные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенного влияния на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся объём распределения у взрослых составляет 1,1–1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15 при низких его концентрациях и около 3 — при высоких концентрациях.

Метаболизм

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма — расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование. Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм отсутствуют.

Элиминация

Клиренс зонисамида после достижения равновесной концентрации (C_ss) достигает 0,70 л/ч, конечный период полувыведения — около 60 часов (при условии отсутствия одновременного приёма индукторов активности изофермента CYP3A4). Период полувыведения не зависит ни от величины принимаемой дозы, ни от длительности лечения. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (<30 %). Метаболиты и неизменённый зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизменённого зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15–30 % принятой дозы выводится в неизменённом виде.

Линейность/нелинейность

Концентрация зонисамида увеличивается до достижения равновесного состояния, что обычно происходит примерно через 8 недель. При сравнении одинакового уровня доз, у пациентов с большей массой тела, как правило, достигаются более низкие равновесные концентрации C_ss в сыворотке, но эти различия, незначительны. Возраст (>12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияния на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении равновесных концентраций препарата. Необходимость снижения дозы при применении каких-либо противоэпилептических препаратов, в том числе индукторов изофермента CYP3A4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики

Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален клиренсу креатинина (КК). AUC зонисамида повышена на 35 % у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл/мин).

Пациенты с печёночной недостаточностью

Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печёночной недостаточностью изучена недостаточно.

Пациенты пожилого возраста

Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21–40 лет) и пожилых (65–75 лет) пациентов.

Пациенты детского возраста (5–18 лет)

Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида в суточной дозе — 1 мг/кг, 7 мг/кг или 12 мг/кг у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учётом поправки на массу тела).

• Монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;
• в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

• Повышенная чувствительность к зонисамиду и к сульфонамидам;
• тяжёлая печёночная недостаточность (применение у данной категории пациентов не изучалось);
• одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены).

• Пожилой возраст (опыт применения ограничен);
• почечная недостаточность;
• печёночная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести;
• одновременное применение у взрослых с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид;
• одновременное применение у взрослых с пирогенными препаратами, включая ингибиторы карбоангидразы и лекарственными средствами с антихолинергическим действием;
• начало лечения, его отмена или изменение дозы зонисамида при одновременном применении с субстратами Р-gp (например дигоксин, хинидин);
• масса тела <20 кг (клинический опыт применения ограничен).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения зонисамида при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности при использовании доз равных или меньших максимально рекомендованной для человека.

В случае назначения зонисамида рекомендуется тщательное наблюдение. Риск возникновения врождённых пороков развития у детей, чьи матери принимают противоэпилептические препараты, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки.

Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врождённых пороков в сравнении с монотерапией.

Недопустима резкая отмена противосудорожной терапии из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьёзным последствиям, как для матери, так и для ребёнка.

Применение зонисамида во время беременности противопоказано за исключением случаев отсутствия альтернатив, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения зонисамида в период грудного вскармливания не проведено.

Зонисамид выделяется в материнское молоко.

Вследствие длительного периода полувыведения грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.

Планирование беременности

Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии.

Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны применять надёжные методы контрацепции во время лечения зонисамидом и на протяжении 1 месяца после его отмены.

Внутрь независимо от приёма пищи.

Дозу подбирают с учётом терапевтического эффекта. Эффективная доза составляет 300–500 мг/сут, хотя в некоторых случаях, в частности, у пациентов, которые не принимают индукторы CYP3A4, терапевтический эффект может проявляться в меньших дозах.

Начальная доза — 50 мг/сут в 2 приёма. Через 1 неделю приёма суточную дозу можно увеличить до 100 мг/сут. Затем дозу можно увеличивать на 100 мг каждые 7 дней, до максимальной рекомендованной дозы 500 мг/сут. В последующем во время лечения можно перейти на приём 1 раз/сут.

Использование двухнедельных интервалов следует рассматривать

У пациентов с печёночной или почечной недостаточностью, а также у пациентов, не принимающих индукторы CYP3A4, интервал между повышением дозы может быть увеличен до 2 недель

Отмену зонисамида следует проводит постепенно, уменьшая дозу на 100 мг в неделю на фоне приёма других противосудорожных препаратов.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 <1/10), нечасто (>1/1 000 <1/100), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Инфекции

Нечасто — пневмония, инфекции мочеполового тракта.

Со стороны иммунной системы

Часто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ

Очень часто — анорексия; часто — уменьшение массы тела; нечасто — гипокалиемия; очень редко — метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз.

Со стороны психики

Очень часто — возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия; часто — неустойчивость, тревога, бессонница, психотическое расстройство; нечасто — гнев, агрессия, суицидальные мысли и попытки; очень редко — галлюцинации.

Со стороны нервной системы

Очень часто — атаксия, головокружение, ухудшение памяти, сонливость; часто — брадифрения, расстройства внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, тремор; нечасто — судороги; очень редко — амнезия, кома, большие эпилептические припадки, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень редко — миастенический синдром, рабдомиолиз.

Со стороны органа зрения

Очень часто — двоение в глазах.

Со стороны системы кроветворения

Часто — экхимозы; очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы

Очень редко — одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — боли в животе, констипация, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто — рвота; очень редко — панкреатит.

Со стороны печени

Нечасто — холецистит, холелитиаз; очень редко — гепатоцеллюлярные повреждения.

Со стороны кожных покровов

Очень редко — сыпь, ангидроз, многоформная эритема, увеличение частоты возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, зуд, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны лабораторных исследований

Очень часто — снижение содержания бикарбоната; очень редко — повышение КФК; повышение содержания креатинина и мочевины в сыворотке, увеличение активности печёночных ферментов.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — нефролитиаз; очень редко — гидронефроз, почечная недостаточность, нарушения состава мочи.

Общие реакции

Нечасто — пирексия, усталость, гриппоподобный синдром; очень редко — тепловой удар; в отдельных случаях — внезапная смерть при эпилепсии (SUDEP).

Симптомы

Сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания.

Лечение

Специфичного антидота для лечения передозировки зонисамидом не существует. Показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Поддерживающая терапия, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный период полувыведения, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.

Ферменты системы цитохрома P450

Изучение влияния зонисамида in vitro на микросомальное окисление в гепатоцитах человека показало отсутствие значимого влияния (<25 %) на активность изоферментов цитохрома P450CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови, в 2 раза и более превышающих терапевтические.

Маловероятно, что зонисамид будет влиять на фармакокинетику других лекарственных препаратов через механизмы, связанные с цитохромом P450, это продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.

Потенциально возможное влияние зонисамида на действие других лекарственных средств

Другие противоэпилептические препараты

У пациентов с эпилепсией длительный приём зонисамида не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.

Ингибиторы карбоангидразы

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении зонисамида с ингибиторами карбоангидразы (например топирамат и ацетазоламид), так как недостаточно данных для того чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие. Зонисамид не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид.

Пероральные контрацептивы

Приём зонисамида и комбинированных пероральных контрацептивов в рекомендованных дозах не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона.

Субстраты P-gp

Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1) с IC₅₀ — 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику препаратов, которые являются субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать терапию, или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают лекарственные средства, являющиеся субстратами P-gp (например дигоксин, хинидин).

Потенциально возможное влияние других препаратов на действие зонисамида

При одновременном применении с ламотриджином не выявлено значимое влияние на фармакокинетику зонисамида.

При одновременном назначении зонисамида с лекарственными препаратами, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4 и N-ацетил-трансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида.

Индукторы ферментов

Воздействие зонисамида снижается при одновременном приёме препаратов, повышающих активность цитохрома CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда зонисамид присоединяется к уже получаемой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении лекарственных средств, индицирующих изофермент CYP3A4(может потребоваться коррекция дозы зонисамида). Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, если требуется его совместное назначение с зонисамидом, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу зонисамида.

Ингибиторы ферментов

Клинические данные не показали значимое влияние ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1 200 мг/сут) не оказывало клинически значимое воздействие на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами. Изменение режима дозирования зонисамида при сочетанном приёме с ингибиторами изофермента CYP3A4 не требуется.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.

Кожные высыпания

При терапии зонисамидом сообщалось о развитии тяжёлых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона.

Рекомендуется отмена зонисамида у пациентов, у которых появились кожные высыпания, и которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты с появлением высыпаний на коже во время приёма зонисамида должны находиться под тщательным наблюдением, особенно пациенты с одновременным назначением других противоэпилептических средств, которые сами способны вызывать кожные высыпания.

Синдром отмены

Отмену зонисамида производят путём постепенного снижения дозы во избежание возникновения эпилептических приступов. Недостаточно данных об отмене одновременно применяемых противоэпилептических препаратов после достижения контроля над приступами при применении зонисамида в рамках вспомогательной терапии для перехода к монотерапии препаратом. Поэтому отмена сопутствующего противоэпилептического лечения должна проводиться с осторожностью.

Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы

К серьёзным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанным с приёмом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в том числе апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу.

Сообщалось о развитии случаев агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с величиной принимаемой дозы зонисамида и продолжительностью лечения недостаточно.

Суицидальное мышление и поведение

Развитие суицидального мышления и поведения возможно у пациентов, принимавших противоэпилептические средства по ряду показаний. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения.

Механизм этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска формирования суицидального поведения и на фоне приёма зонисамида.

Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз

У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения таких признаков и симптомов, как почечная колика, боль в почках или боль в боку.

Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска нефролитиаза включают предшествующее образование камней в почках, а также нефролитиаз и гиперкальциурию в семейном анамнезе. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Кроме того, риск может быть повышен у пациентов, принимающих другие препараты, провоцирующие развитие мочекаменной болезни. Повышение потребления жидкости и форсированный диурез помогает снизить риск образования камней, в том числе и у пациентов с предрасположенностью к этому.

Метаболический ацидоз

Формирование гиперхлоремического метаболического ацидоза без анионного разрыва (снижение уровня бикарбонатов при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с терапией зонисамидом. Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу и возможно на любой стадии лечения, хотя чаще отмечается на ранних этапах лечения. Подобные нарушения отмечались как в ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований, так и в постмаркетинговый период. Снижение уровня бикарбонатов выражено обычно незначительно (среднее значение составляет примерно 3,5 мЭкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжёлые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, проводимые хирургические вмешательства, диета, способствующая образованию кетонных тел, ряд лекарственных препаратов), могут способствовать усилению влияния зонисамида на уровень бикарбонатов.

Риск возникновения и тяжесть метаболического ацидоза увеличиваются у молодых пациентов. В случае появления признаков или симптомов метаболического ацидоза рекомендуется оценить содержание бикарбонатов в сыворотке. Если развившийся метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приёма зонисамида (с постепенным снижением дозы), так как возможно развитие остеопении. Если принято решение продолжить терапию при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность коррекции КЩС.

Необходимо проявлять осторожность при назначении одновременно с ингибиторами карбоангидразы (например топирамат и ацетазоламид), так как недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие.

Тепловой удар

Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела зафиксированы в основном у пациентов до 18 лет. В ряде случаев возникал тепловой удар, требовавший стационарного лечения. Большинство случаев происходило в условиях высокой температуры окружающей среды. Пациенты и/или ухаживающие за ними лица должны быть предупреждены о необходимости поддерживать адекватную гидратацию организма и избегать воздействия повышенных температур. Необходимо соблюдать осторожность при назначении зонисамида одновременно с препаратами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и холиноблокаторы.

Панкреатит

При развитии у пациентов признаков панкреатита на фоне приёма зонисамида необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы. В случае подтверждённого панкреатита при отсутствии других очевидных причин рекомендуется отмена зонисамида и назначение соответствующего лечения.

Рабдомиолиз

При развитии у пациентов, принимающих зонисамид, сильных мышечных болей и/или слабости, особенно сопровождающихся лихорадкой, требуется оценка содержания маркеров повреждения мышц, включая уровень КФК и альдолазы. При их повышении, в отсутствие других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ, рекомендуется отмена зонисамида и назначение соответствующего лечения.

Снижение массы тела

Зонисамид может вызывать снижение массы тела, поэтому во время лечения пациентов с пониженной массой тела или при её снижении необходимо назначение пищевых добавок и усиленного питания. При выраженном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены зонисамида. Снижение массы тела у детей может быть более выраженным.

Дети

Вышеуказанные меры предосторожности применимы к детям и подросткам. Ниже указаны меры предосторожности, на которые следует обратить особое внимание.

Профилактика перегревания и дегидратации у детей

Зонисамид может вызывать снижение потоотделения и приводить к перегреванию, а при отсутствии соответствующей помощи у ребёнка может произойти поражение головного мозга и летальный исход. Дети подвержены высокому риску, особенно в жаркую погоду.

Если ребёнок принимает зонисамид, следует избегать перегревания, особенно в жаркую погоду; следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жаркую погоду; следует увеличить потребление воды; не следует применять следующие препараты: ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).

При возникновении какого-либо из ниже перечисленных симптомов следует немедленно обратиться за медицинской помощью: ощущение сильного жара от кожи при незначительном потоотделении или при его отсутствии, или при возникновении у ребёнка спутанности сознания, мышечных спазмов, или при учащении сердцебиения или дыхания у ребёнка. Необходимо поместить ребёнка в прохладное затенённое место; смочить кожу ребёнка водой, чтобы охладить её; дать ребёнку выпить прохладной воды.

Сообщалось о случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела, главным образом у детей. В некоторых случаях возникал тепловой удар, требующий госпитализации. В ряде случаев сообщалось о тепловом ударе с летальным исходом. В большинстве случаев явление возникало при тёплой погоде. Следует предупредить пациента и лиц, осуществляющих уход за ними о возможной серьёзности теплового удара, ситуациях, когда он может возникнуть, а также мерах, которые необходимо предпринять в случае появления каких-либо признаков или симптомов. Пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, необходимо предупредить о необходимости употребления достаточного объёма жидкости и избегания чрезмерных физических нагрузок, в зависимости от состояния пациента. В случае появления признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела, следует рассмотреть вопрос об отмене зонисамида.

Зонисамид не следует применять у детей, одновременно получающих другие лекарственные препараты, при применении которых у пациентов возникает предрасположенность к появлению нарушений, связанных с воздействием избыточного тепла (ингибиторы карбоангидразы и лекарственные средства с антихолинергическим действием).

Снижение массы тела

Описывались случаи снижения массы тела, которые приводили к ухудшению общего состояния и прекращению применения противоэпилептических препаратов, приводящие к летальному исходу. Применение зонисамида не рекомендуется у детей с пониженной массой тела (определение в соответствии с категорией ВОЗ по индексу массы тела с поправкой на возраст) или у детей с плохим аппетитом.

Частота снижения массы тела одинакова в различных возрастных группах, тем не менее, учитывая возможную серьёзность снижения массы тела у детей, у этой группы пациентов необходимо контролировать массу тела. При задержке прибавки массы тела у пациента, исходя из карт физического развития, рекомендуется пересмотреть рацион питания или увеличить количество принимаемой пищи, в противном случае следует прекратить применение зонисамида.

В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим при лечении детей от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного сохранения низкой массы тела на рост и развитие у детей неизвестны.

Метаболический ацидоз

Риск ацидоза, связанного с применением зонисамида, у детей и подростков может быть выше и носить более тяжёлый характер. У этой группы пациентов необходимо осуществлять соответствующее наблюдение и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке. Долговременное влияние низких уровней бикарбонатов на рост и развитие неизвестно.

Зонисамид не следует применять у детей одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид.

Нефролитиаз

У детей сообщалось о появлении камней в почках. У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения связанных признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Мочекаменная болезнь может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска мочекаменной болезни включают предшествующее образование камней в почках и наследственную предрасположенность к нефролитиазу и гиперкальциурии. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом.

Увеличение потребления жидкости и форсированный диурез могут снизить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. На усмотрение врача может проводиться УЗИ почек. В случае обнаружения камней в почках зонисамид следует отменить.

Нарушение функции печени

У детей и подростков наблюдалось повышение показателей функции печени и желчевыводящих путей, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамил-трансфераза (ГГТ) и билирубин, но каких-либо явных закономерностей для значений, превышающих верхнюю границу нормы, установлено не было.

Тем не менее, при подозрении на возникновение нежелательных явлений со стороны печени следует оценить функцию печени и решить вопрос об отмене зонисамида.

Когнитивные функции

Нарушение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией связывают с основным заболеванием и/или с применением противоэпилептических препаратов.

В плацебо-контролируемом исследовании с применением зонисамида у детей и подростков, доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N03AX15

• Фармакологическая группа

  Противоэпилептические препараты

• Коды МКБ 10

  G40 Эпилепсия

  G40.0 Локализованная (фокальная) (парциальная) идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы с судорожными припадками с фокальным началом

  G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками

  G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)