Зопиклон

Зопиклон обладает снотворным, седативным, транквилизирующим, противосудорожным и миорелаксирующим действием.

Зопиклон — снотворный препарат из группы циклопирролонов, агонист бензодиазепиновых рецепторов. Взаимодействует с центральными рецепторами (подтипы омега₁ и омега2 бензодиазепиновых рецепторов) макромолекулярного ГАМК-бензодиазепин-хлорионофорного комплекса и не взаимодействует с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК), что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и торможение межнейронной передачи в различных отделах центральной нервной системы.

Данные полисомнографии продемонстрировали, что у пациентов с бессонницей зопиклон сокращает I фазу и продлевает II фазу сна, наряду с сохранением или продление стадии глубокого сна (III и IV) и парадоксального (быстрого) сна. Практически не влияет на структуру сна, не уменьшает существенно количество быстрого сна. Явления последствия при пробуждении отсутствуют или выражены мало. Повторные приёмы зопиклона не сопровождаются кумуляцией.

Всасывание

Быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Приём пищи не влияет на абсорбцию. Максимальная плазменная концентрация достигается через 1,5–2 часа и составляют приблизительно 30 и 60 нг/мл после приёма внутрь 3,75 мг и 7,5 мг, соответственно. Абсорбция зопиклона не зависит от пола.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови — около 45 %. Легко проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер, и распределяется по органам и тканям, в том числе головного мозга. Риск взаимодействия с другими препаратами на уровне связи с белками плазмы крови является очень низким. Зопиклон быстро распределяется из системного кровотока. Объём распределения составляет 91,8–104,6 литра. Проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко (в грудном молоке содержится в 2 раза меньших концентрациях, чем в плазме крови). По расчётам, поступление зопиклона в организм ребёнка с грудным молоком не будет превышать 1 % от дозы, принятой матерью в течение 24 часов.

Биотрансформация

После повторных приёмов препарата кумуляции зопиклона и его метаболитов не происходит. Межиндивидуальные отличия незначительные.

Метаболизируется в печени с образованием N-оксида, обладающего незначительной фармакологической активностью, и 2-х неактивных метаболитов. Исследования in vitro показали, что цитохром P450CYP3A4 является основным изоферментом, с помощью которого осуществляется метаболизм зопиклона и происходит образование обоих метаболитов. Кроме этого, в метаболизме зопиклона участвует изофермент CYP2C8, с помощью которого также образуется второй метаболит (N- деметилзопиклон). Период полувыведения этих метаболитов по данным выведения с мочой составляет приблизительно 4,5 и 7,4 часа соответственно.

Элиминация

В рекомендуемых дозах конечный период полувыведения неизменённою зопиклона составляет приблизительно 5 часов. Низкие значения почечного клиренса неизменённого зопиклона (8,4 мл/мин) в сравнении со значениями его плазменного клиренса (232 мл/мин) указывают на то, что клиренс зопиклона является преимущественно метаболическим. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов (80 %), а также через кишечник (16 %). Имеются сведения о выведении небольших количеств слюнными железами. Повторные приёмы не сопровождаются кумуляцией зопиклона и его метаболитов.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Несмотря на небольшое снижение метаболизма в печени и удлинение периода полувыведения приблизительно до 7 часов, даже при многократном назначении не выявлялось кумуляции зопиклона в плазме крови.

Пациенты с почечной недостаточностью

Даже после длительного приёма не выявлено кумуляции зопиклона или его метаболитов. Зопиклон проникает через диализирующую мембрану, однако при лечении передозировки гемодиализ малоэффективен в связи с большим объёмом распределения зопиклона

Пациенты с печёночной недостаточностью

У пациентов циррозом печени клиренс зопиклона уменьшается приблизительно на 40 % в соответствии с уменьшением процесса деметилирования. Поэтому у таких пациентов требуется коррекция дозы препарата.

• Нарушения сна (затруднение засыпания, частые ночные пробуждения, раннее пробуждение);
• преходящая, ситуационная и хроническая бессонница;
• нарушения сна при психических расстройствах;
• бронхиальная астма с ночными приступами (в сочетании с разовым приёмом суточной дозы теофиллина).

• Повышенная чувствительность к зопиклону;
• тяжёлая псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis).
• выраженная дыхательная недостаточность;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• синдром «сонного» апноэ;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Наркотическая или лекарственная зависимость в анамнезе;
• сочетание с этанолом или другими психотропными веществами или препаратами;
• нарушения дыхательной функции.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения зопиклона при беременности не проведено.

Исследования на животных не выявили каких-либо доказательств тератогенности.

При применении зопиклона женщиной в III триместре беременности у новорождённого возможны нарушения со стороны нервной системы, возникновение синдрома отмены. В случае, если женщина по назначению врача принимала зопиклон непосредственно до начала схваток и родов, необходимо постоянное медицинское наблюдение за новорождённым.

Применение зопиклона во время беременности противопоказано (особенно в I и III триместре).

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения зопиклона в период грудного вскармливания не проведено.

Зопиклон проникает в грудное молоко.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Перорально (внутрь).

Лечение должно быть по возможности кратковременным и не превышать 4 недели, включая период снижения дозы. Продление сроков лечения свыше максимально допустимых проводят после повторной оценки состояния больного. Лечение всегда следует начинать с наименьшей эффективной дозы и никогда не превышать максимальную дозу. Препарат следует принимать непосредственно перед отходом к ночному сну.

Средняя терапевтическая доза составляет 7,5 мг внутрь на ночь, в случаях тяжёлой бессонницы дозу можно увеличивать до 15 мг. У пожилых пациентов, а также при нарушении функции печени применяют 3,75 мг.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко — ангионевротический отёк, анафилактические реакции.

Нарушения психики

Нечасто — кошмарные сновидения, ажитация; редко — спутанность сознания, нарушения (снижение) либидо, раздражительность, агрессия, галлюцинации; частота неизвестна— беспокойство, бред, гневливость, неадекватное поведение (возможно сочетающиеся с амнезией) и сомнамбулизм (хождение во сне), зависимость, синдром «отмены», подавленное настроение, депрессивное состояние.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — дисгевзия (горький привкус во рту), остаточная сонливость после пробуждения; нечасто — головокружение, головная боль; редко — антероградная амнезия; частота неизвестна — атаксия, парестезия.

Нарушения со стороны органа зрения

Неизвестная частота — диплопия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко — диспноэ (укорочение дыхания, субъективное затруднение или нарушение дыхания); частота неизвестна — угнетение дыхания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — тошнота; частота неизвестна — диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — повышение активности «печёночных» трансаминаз и/или концентрации щелочной фосфатазы в крови (от слабо выраженного до умеренного).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь, зуд.

Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани

Неизвестная частота — мышечная слабость.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Неизвестная частота — чувство усталости.

Травмы, интоксикации, осложнения манипуляций

Редко — падения (преимущественно пациентов пожилого возраста).

Физическая и психическая зависимость (даже при применении в терапевтических дозах)

При прекращении лечения наблюдался синдром «отмены». Его симптомы различны и могут проявляться в виде «рикошетной» бессонницы, мышечной боли, беспокойства, тремора, повышенной потливости, ажитации, спутанности сознания, головной боли, ощущения сердцебиения, тахикардии, делирия, кошмарных сновидений, раздражительности. В тяжёлых случаях могут возникнуть следующие симптомы — дереализация, деперсонализация, гиперакузия (патологически повышенное восприятие обычных звуков), онемение и покалывание в конечностях, гиперчувствительность к свету, шуму, тактильная гиперестезия, галлюцинации. В очень редких случаях возможно развитие судорожных припадков.

Симптомы

Угнетение центральной нервной системы различной степени выраженности (от сонливости до потери сознания).

Лечение

Промывание желудка, приём активированного угля; при необходимости — симптоматическая терапия. В качестве специфического антидота используют антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил (в условиях стационара). Гемодиализ неэффективен.

Этанол может усиливать седативный эффект зопиклона. Не рекомендуется одновременный приём зопиклона и этанола.

При совместном применении зопиклона с препаратами, угнетающими центральную нервную систему: нейролептиками, барбитуратами, снотворными препаратами, транквилизаторами, седативными препаратами, антидепрессантами с седативным эффектом (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин), наркотическими анальгетиками и противокашлевыми препаратами, противоэпилептическими препаратами, анестетиками, блокаторами H₁-гистамтовых рецепторов с седативным эффектом, гипотензивными препаратами центрального действия, баклофеном, талидомидом, пизотифеном — возможно усиление угнетающего действия на центральную нервную систему, включая угнетение дыхания (особенно при применении производных морфина и барбитуратов).

Наркотические анальгетики могут усиливать эйфорию, что ведёт к увеличению психической зависимости.

Зопиклон снижает концентрацию тримипрамина в плазме и его эффект.

Бупренорфин — повышенный риск угнетения дыхания, вплоть до летального исхода.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол и ритонавир — могут повышать плазменные концентрации зопиклона.

Влияние эритромицина на фармакокинетику зопиклона было изучено у 10 здоровых добровольцев. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» зопиклона увеличивалась на 80 % в присутствии эритромицина.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного — могут снижать плазменные концентрации зопиклона.

В связи с возможностью развития лекарственной зависимости применение в течение длительного срока может быть назначено врачом в исключительных случаях. В случае, если бессонница не исчезает в течение 4 недель, следует проинформировать лечащего врача. Вероятность возникновения привыкания, физической или психологической зависимости возрастает при нарушении предписанной дозировки или продолжительности лечения более 4 недель.

Отмену следует проводить постепенно, так как при резком прекращении лечения возможны возобновление бессонницы, частые пробуждения, головная и мышечная боль, беспокойство, возбуждение, рассеянность, раздражительность.

Препарат не показан для лечения депрессии, и может даже маскировать её симптомы.

Парадоксальные реакции чаще наблюдаются у пациентов пожилого возраста.

При возникновении парадоксальных реакций зопиклон следует отменить.

В период лечения зопиклоном следует воздержаться от употребления алкогольных напитков или лекарств, содержащих алкоголь.

В период лечения следует воздерживаться от управления транспортными средствами и выполнения действий, требующих концентрации внимания или психомоторных реакций.

• АТХ

  N05CF01

• Фармакологическая группа

  Снотворные препараты

• Коды МКБ 10

  F07.2 Постконтузионный синдром

  F51.0 Бессонница неорганической этиологии

  F51.2 Расстройство режима сна и бодрствования неорганической этиологии

  G47.0 Нарушения засыпания и поддержания сна [бессонница]

  J45 Астма

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)