Зуклопентиксол

Зуклопентиксол оказывает антипсихотическое, нейролептическое и седативное действие.

Зуклопентиксол — антипсихотический препарат (нейролептик), производное тиоксантена.

Антипсихотическое действие нейролептиков связано с блокадой дофаминовых D₂-рецепторов, а также, возможно, блокадой 5-НТ (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов.

In vitro зуклопентиксол обладает высоким сродством к дофаминовым рецепторам D₁ и D₂, а также α₁-адренорецепторам и серотониновым рецепторам 5-НТ₂, но не обладает сродством к мускариновым холинергическим рецепторам. Препарат обладает слабым сродством к H₁ гистаминовым рецепторам, и не обладает α₂-адреноблокирующей активностью. In vivo аффинитет к D₂ рецепторам преобладает над аффинитетом к D₁ рецепторам.

Как большинство нейролептиков зуклопентиксол повышает уровень пролактина в сыворотке крови.

Зуклопентиксол предназначен для лечения острых и хронических психозов и для лечения умственно отсталых пациентов с гиперактивным и агрессивным поведением.

Зуклопентиксол оказывает преходящий, дозозависимый седативный эффект. Быстрое развитие седативного эффекта в начале терапии обычно является преимуществом при лечении острых психозов. Толерантность к неспецифическому седативному эффекту препарата развивается быстро.

Наиболее эффективно устраняет психотические проявления у пациентов с расстройствами поведенческих реакций, ажитацией, беспокойством, враждебностью или агрессивностью. В начальный период терапии выражен дозозависимый неспецифический седативный эффект, к которому быстро наступает толерантность. При парентеральном введении антипсихотический эффект проявляется через 4 часа и продолжается 2–3 дня, седативное действие проявляется через 2 часа после введения, достигает максимума в течение 8 часов и затем значительно уменьшается. Применение депо-формы показано при длительной (поддерживающей) терапии, особенно у пациентов с плохой переносимостью пероральных форм.

Абсорбция

Биодоступность после приёма внутрь составляет около 44 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови (C_max) достигается при приёме внутрь через 4 часа, внутримышечном введении — через 36 часов, внутримышечном введении депо-формы — через 7 дней.

Распределение

Равновесная концентрация (C_ss) в сыворотке достигается у большинства пациентов при приёме внутрь на 5–7 день, при введении депо-формы — примерно через 3 месяца. Объём распределения (V_d) составляет примерно 20 л/кг, связывание с белками плазмы — 98–99 %. В высоких концентрациях обнаруживается в печени, лёгких, кишечнике и почках, в меньших — в сердце, селезёнке, головном мозге и крови. Незначительно проникает через плацентарный барьер и в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

Биотрансформация

Лекарственные формы для внутримышечного введения подвергаются ферментативному расщеплению с выделением активного компонента. Метаболизируется тремя путями: сульфоокислением, N-деалкилированием и конъюгацией с глюкуроновой кислотой с образованием неактивных метаболитов.

Элиминация

Выводится преимущественно с фекалиями и в меньшей степени (10 %) — с мочой (0,1 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде). Период полувыведения при приёме внутрь составляет примерно 20 часов, для раствора для инъекций — примерно 32 часа, для депо-формы — 19 дней. Системный клиренс — 0,86 (±0,14) л/мин.

Применение в особых группах пациентов

Фармакокинетические параметры зуклопентиксола не зависят от возраста больных.

Влияние нарушений функции почек и печени не исследовалось, однако, исходя из преимущественно экстраренальной элиминации, нарушение функции почек не должно существенно влиять на концентрацию вещества в плазме (в отличие от тяжёлых нарушений функции печени).

Для приёма внутрь: маниакальная фаза маниакально-депрессивного психоза, умственная отсталость в сочетании с психомоторным возбуждением, ажитацией и другими расстройствами поведения; сенильное слабоумие с параноидными идеями, спутанностью сознания, дезориентацией, нарушениями поведения.

Для внутримышечного введения: начальное лечение острых психозов, маниакальных состояний и хронических психозов в фазе обострения.

Для внутримышечного введения депо формы: поддерживающая терапия при шизофрении и параноидных психозах.

• Повышенная чувствительность к зуклопентиксолу;
• известная повышенная чувствительность к препаратам группы тиксантенов;
• острая интоксикация этанолом, барбитуратами и опиатами;
• коллапс, угнетение сознания любого происхождения, кома, предполагаемое или установленное субкортикальное повреждение мозга;
• беременность;
• лактация.

• Органические заболевания головного мозга;
• умственная отсталость;
• судорожные расстройства;
• печёночная недостаточность;
• сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, в том числе удлинение интервала QT;
• брадикардия <50 ударов в минуту;
• недавно перенесённый острый инфаркт миокарда;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• аритмия;
• гипокалиемия, гипомагниемия и генетическая предрасположенность к таким состояниям;
• наличие факторов риска развития инсульта (включая острый артериосклероз);
• паркинсонизм;
• опиоидная и алкогольная зависимость;
• возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения зуклопентиксола при беременности не проведено.

У новорождённых, чьи матери принимали нейролептические средства в конце беременности или во время родов, могут наблюдаться признаки интоксикации, такие как летаргия, тремор и чрезмерная возбудимость. Кроме того, у таких новорождённых отмечается низкий балл по шкале Апгар.

Применение зуклопентиксола во время беременности противопоказано, за исключением случаев крайней необходимости, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения зуклопентиксола в период грудного вскармливания не проведено.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Для приёма внутрь начальная доза может составлять 2–20 мг/сут; при необходимости возможно постепенное увеличение дозы до 75 мг/сут и более.

Для внутримышечного введения разовая доза — 50–150 мг, в случае необходимости повторных инъекций интервал между ними должен составлять 2–3 дня.

Для внутримышечного введения депо формы разовая доза составляет 200–750 мг, частота введения составляет 1–4 недели и определяется клинической ситуацией.

Информация о частоте возникновения побочных эффектов представлена на основании данных литературы и спонтанных сообщений. Частота указана как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), либо неизвестно (нельзя оценить на основании существующих данных).

Со стороны нервной системы

Очень часто — сонливость, акатизия, гиперкинез, гипокинезия; часто — тремор, дистония, мышечный гипертонус, головокружение, головная боль, парестезии, нарушения внимания, амнезия, нарушения походки; нечасто — поздняя дискинезия, гиперрефлексия, паркинсонизм, обморок, расстройства речи, дискинезия, атаксия, гипотонус, судорожные расстройства, мигрень; очень редко — злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны психической деятельности

Часто — бессонница, депрессия, тревога, нервозность, ажитация, необычные сновидения, снижение либидо; нечасто — апатия, повышение либидо, кошмарные сновидения, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — тахикардия, ощущение сердцебиения; нечасто — снижение артериального давления, «приливы»; редко — удлинённый интервал QT на электрокардиограмме; очень редко — венозная тромбоэмболия.

Со стороны органов зрения

Часто — нарушение аккомодации, нарушение зрения; нечасто — мидриаз (расширение зрачка), непроизвольное движение глазных яблок.

Со стороны органа слуха и лабиринта

Часто — головокружение; нечасто — гиперакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы

Часто — одышка, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — сухость во рту; часто — повышенное слюноотделение, запор, рвота, диспепсия, диарея; нечасто — боль в животе, тошнота, метеоризм.

Метаболические нарушения и расстройства питания

Часто — повышение аппетита, увеличение массы тела; нечасто — снижение аппетита, снижение массы тела; редко — гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто — нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, нарушение оргазма у женщин, вульвовагинальная сухость; редко — галакторея, гинекомастия, аменорея, приапизм.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — болезненное мочеиспускание, задержка мочи, полиурия.

Печёночные и гепатобилиарные нарушения

Нечасто — изменение лабораторных показателей функции печени; очень редко — холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны эндокринной системы

Редко — гиперпролактинемия.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Редко тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки

Часто — гипергидроз, зуд; нечасто — фотосенсибилизация, нарушение пигментации, себорея, кожная сыпь, дерматит, пурпура.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — миалгия; нечасто — мышечная ригидность, тризм, кривошея.

Со стороны иммунной системы

Редко — гиперчувствительность, анафилактические реакции.

Со стороны организма в целом

Часто — астения, утомляемость, недомогание, боли; нечасто — жажда, гипотермия, пирексия.

Могут возникать экстрапирамидные расстройства, особенно на ранних стадиях лечения. В большинстве случаев эти побочные эффекты успешно контролируются путём снижения дозы и/или применением антипаркинсонических препаратов. Однако рутинное использование антипаркинсонических средств для профилактики побочных эффектов не рекомендуется. Они не облегчают проявлений поздней дискинезии и могут ухудшить их. Рекомендуется снижение дозы или, если возможно, прекращение терапии зуклопентиксолом. При персистирующей акатизии могут быть полезны бензодиазепины или пропранолол.

При приёме зуклопентиксола также были зарегистрированы следующие побочные эффекты, возникающие при приёме и других нейролептиков: в редких случаях удлинение интервала QT, желудочковые аритмии — тахикардия и фибрилляция, внезапная смерть, остановка сердца и развитие пароксизмов желудочковой тахикардии (torsade des pointes).

Резкое прекращение приёма зуклопентиксола может сопровождаться возникновением реакций отмены. Наиболее частые симптомы — тошнота, рвота, анорексия, диарея, ринорея, потоотделение, миалгии, парестезии, бессонница, нервозность, тревога и ажитация. Пациенты могут также испытывать головокружение, ощущения тепла и холода, тремор. Симптомы, как правило, начинаются в течение 1–4 дней после отмены и уменьшаются в течение 7–14 дней.

Симптомы

Сонливость, кома, двигательные расстройства, судороги, шок, гипертермия/гипотермия.

При передозировке одновременно с приёмом препаратов, оказывающих влияние на сердечную деятельность, были зарегистрированы изменения на ЭКГ, удлинение интервала QT, полиморфная пируэтная желудочковая тахикардия, остановка сердца и желудочковые аритмии.

Лечение

Симптоматическое и поддерживающее. Должны быть приняты меры, направленные на поддержание деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Не следует использовать эпинефрин (адреналин), так как это может привести к последующему понижению артериального давления. Судороги можно купировать диазепамом, а двигательные расстройства бипериденом.

Зуклопентиксол может усилить седативное действие алкоголя, действие барбитуратов и других угнетающих центральную нервную систему веществ.

Зуклопентиксол не следует назначать вместе с гуанетидином и аналогично действующими средствами, так как нейролептики могут повышать или понижать эффект некоторых антигипертензивных средств; антигипертензивное действие гуанетидина и аналогично действующих препаратов снижается.

Одновременное применение нейролептиков и лития повышает риск нейротоксичности.

Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно ингибируют метаболизм друг друга.

Зуклопентиксол может снижать эффективность леводопы и действие адренергических препаратов.

Одновременное применение с метоклопрамидом и пиперазином повышает риск развития экстрапирамидных нарушений.

Поскольку зуклопентиксол частично метаболизируется изоферментом CYP2D6, то одновременный приём с препаратами, ингибирующими этот изофермент, может привести к снижению клиренса зуклопентиксола. Увеличение интервала QT, характерное для терапии антипсихотическими средствами, может быть усилено при одновременном приёме препаратов, удлиняющих интервал QT: антиаритмических лекарственных средств IA и III классов (хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), некоторых антипсихотических средств (тиоридазин), некоторых антибиотиков- макролидов (эритромицин) и антибиотиков хинолонового ряда (гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторых антигистаминных средств (терфенадин, астемизол), а также цизаприда, лития и других лекарственных средств, увеличивающих интервал QT. Следует избегать одновременного приёма зуклопентиксола и указанных выше препаратов.

Следует с осторожностью назначать одновременно с препаратами, вызывающими электролитные нарушения (тиазидные и тиазидоподобные диуретики), и препаратами, способными повысить концентрацию зуклопентиксола в плазме крови, из-за возможного увеличения риска удлинения интервала QT и возникновения опасных для жизни аритмий.

Злокачественный нейролептический синдром является редким, но возможным осложнением с летальным исходом при использовании нейролептиков. Основными характеристиками злокачественного нейролептического синдрома являются гипертермия, мышечная ригидность и нарушение сознания в сочетании с дисфункцией вегетативной нервной системы (лабильное артериальное давление, тахикардия, повышенное потоотделение). Кроме немедленного прекращения приёма нейролептиков крайне необходимо использование общих поддерживающих мер и симптоматического лечения.

При длительной терапии, особенно большими дозами (выше 25–40 мг/сутки), необходимо проводить тщательный контроль, периодически оценивая состояние пациентов, чтобы принять решение о возможности уменьшения поддерживающей дозы.

При сопутствующем сахарном диабете назначение зуклопентиксола может изменить содержание инсулина и глюкозы в крови, что может потребовать коррекции дозы гипогликемических препаратов.

Зуклопентиксол может вызвать удлинение интервала QT. Постоянно удлинённые интервалы QT могут повысить риск возникновения злокачественных аритмий.

Сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии на фоне приёма нейролептиков. В связи с тем, что пациенты, находящиеся на лечении нейролептиками, часто входят в группу риска развития венозной тромбоэмболии, до начала и во время лечения зуклопентиксолом необходимо определить факторы риска развития венозной тромбоэмболии и предпринять меры предосторожности.

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований применения некоторых атипичных антипсихотических препаратов у пациентов с деменцией наблюдалось трёхкратное увеличение риска возникновения цереброваскулярных побочных реакций. Механизм такого повышения риска неизвестен. Нельзя исключать повышения риска и при применении других антипсихотических средств у других групп пациентов. У пациентов с риском развития инсульта зуклопентиксол следует применять с осторожностью.

При употреблении алкоголя на фоне лечения зуклопентиксолом возможно усиление угнетающего действия на центральную нервную систему.

В период лечения зуклопентиксолом, особенно в начале, необходимо избегать деятельности, требующей высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

• АТХ

  N05AF05

• Фармакологическая группа

  Нейролептики

• Коды МКБ 10

  F03 Деменция неуточнённая

  F09 Органическое или симптоматическое психическое расстройство неуточнённое

  F20 Шизофрения

  F20.0 Параноидная шизофрения

  F21 Шизотипическое расстройство

  F22 Хронические бредовые расстройства

  F23 Острые и преходящие психотические расстройства

  F25 Шизоаффективные расстройства

  F29 Hеорганический психоз неуточнённый

  F30 Маниакальный эпизод

  F31 Биполярное аффективное расстройство

  F32.9 Депрессивный эпизод неуточнённый

  F79 Умственная отсталость неуточнённая

  F91 Расстройства поведения

  R41.0 Нарушение ориентировки неуточнённое

  R41.8 Другие и неуточнённые симптомы и признаки, относящиеся к познавательной способности и осознананию

  R44.3 Галлюцинации неуточнённые

  R45.1 Беспокойство и возбуждение

  R54 Старость

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)