Абемациклиб

Абемациклиб является ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6), которые активируются при связывании с D-циклинами. В клеточных линиях эстроген-рецептор положительного рака молочной железы (ER+), циклин D1 и CDK4 / 6 способствуют фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. In vitro воздействие абемациклиба ингибировало фосфорилирование Rb и блокировало прогрессию от G1 до S-фазы клеточного цикла, что приводило к старению и апоптозу. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб приводил к уменьшению размера опухоли.

После однократного и многократного приёма абемациклиба дважды в день в дозе от 50 мг до 200 мг увеличение AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max приблизительно пропорционально дозе. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приёме абемациклиба два раза в день.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность абемациклиба после приёма одной пероральной дозы 200 мг составляет 45 % (19 % CV). Медиана T_max абемациклиба составляет 8,0 часа (диапазон: 4,1–24,0 часа).

Высококалорийная пища с большим содержанием жиров увеличивает AUC абемациклиба и его активных метаболитов на 9 %, в C_max на 26 %.

Распределение

In vitro, абемациклиб связывается с белками плазмы, сывороточным альбумином и α₁-кислым гликопротеином независимо от концентрации от 152 нг/мл до 5 066 нг/мл. Средняя (стандартное отклонение, SD) связанная фракция составляла 96,3 % (1,1) для абемациклиба, 93,4 % (1,3) для M2, 96,8 % (0,8) для M18 и 97,8 % (0,6) для M20. Геометрический средний системный объём распределения составляет приблизительно 690,3 л (49 % CV).

Элиминация

Среднегеометрический печёночный клиренс (CL) абемациклиба составлял 26,0 л/ч (51 % CV), а средний период полувыведения абемациклиба составлял 18,3 часа (72 % CV).

Метаболизм

Абемациклиб метаболизируется в печени до нескольких метаболитов, главным образом, с помощью цитохрома P450 (CYP) 3A4 с образованием основного метаболита N-дезэтилабемациклиба (M2). Дополнительные метаболиты включают гидроксиабемациклиб (M20), гидрокси-N-дезэтилабемациклиб (M18) и окисленный метаболит (M1). M2, M18 и M20 эквипотентны абемациклибу, а их AUC составляет 25 %, 13 % и 26 % от общего количества циркулирующих агентов.

Экскреция

После перорального приёма однократной дозы 150 мг радиоактивно меченого амебациклиба примерно 81 % дозы обнаруживалось в фекалиях и приблизительно 3 % в моче.

• Лечение пациентов с гормон-рецептор-положительным (HR+) и негативным к рецептору-2 фактора эпидермального роста (HER2-) распространённым или метастатическим раком молочной железы с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии в комбинации с фулвестрантом;
• в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с HR-положительным и HER2-негативным распространённым или метастатическим раком молочной железы с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и предшествующей химиотерапии с тенденцией к метастазированию.

Применение при беременности

Абемациклиб обладает тератогенным эффектов и противопоказан при беременности, женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 недель после приёма последней дозы.

Применение в период грудного вскармливания

Необходимо избегать грудного вскармливания во время лечения абемациклибом и, по крайней мере, 3 недели после приёма последней дозы.

При использовании в сочетании с фулвестрантом рекомендуемая доза абемациклиба составляет 150 мг внутрь 2 раза в день.

При использовании в качестве монотерапии рекомендуемая доза абемациклиба составляет 200 мг, внутрь 2 раза в день.

Абемациклиб в комбинации с фулвестрантом

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20 %) были диарея, утомляемость, нейтропения, тошнота, инфекции, боли в животе, анемия, лейкопения, снижение аппетита, рвота и головная боль.

Наиболее частыми (≥5 %) побочными реакциями 3 или 4 класса тяжести были: нейтропения, диарея, лейкопения, анемия и инфекции.

Абемациклиб в качестве монотерапии

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20 %) были диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боли в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения.

Тяжёлая (3 и 4 класса тяжести) нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших абемациклиб.

Сильные ингибиторы CYP3A

Сильные ингибиторы CYP3A4 увеличивают экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов до клинически значимой степени и могут привести к повышенной токсичности абемациклиба.

Совместный приём абемациклиба с кетоконазолом увеличивает AUC абемациклиба в 16 раз.

Другие сильные ингибиторы CYP3A

При одновременным использованием с другими сильными ингибиторами CYP3A доза абемациклиба должна быть снижена до 100 мг или даже до 50 мг, два раза в день. Пациентам следует избегать продуктов на основе грейпфрута.

Сильные индукторы CYP3A

Совместный приём абемациклиба с рифампицином, сильным индуктором CYP3A, уменьшает экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов. Необходимо избегать использование сильных индукторов CYP3A.

Диарея

Диарея наблюдалась у 86 % пациентов, получавших абемациклиб в сочетании с фулвестрантом и у 90 % пациентов, получавших абемациклиб в качестве монотерапии. Эпизоды диареи могли сопровождаться обезвоживанием и развитием инфекцией.

При первых признаках диареи рекомендуется начать использовать лоперамид и увеличить потребление жидкости. В тяжёлых случаях применение абемациклиба необходимо приостановить, а затем возобновить в более низкой дозе.

Нейтропения

Нейтропения наблюдалась у 46 % пациентов, получавших абемациклиб в сочетании с фулвестрантом и у 37 % пациентов, получавших абемациклиб в качестве монотерапии.

Необходимо проводить полный анализ крови до начала терапии абемациклибом и каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев лечения, а затем ежемесячно в течение следующих 2 месяцев терапии. Приостановка приёма абемациклиба или снижение дозы рекомендуется пациентам, у которых развивается нейтропения 3 или 4 степени тяжести.

Венозная тромбоэмболия

Эпизоды венозной тромбоэмболии отмечались у 5 % пациентов, получавших абемациклиб в сочетании с фулвестрантом, по сравнению с 0,9 % пациентов, получавших фулвестрант плюс плацебо. Эпизоды венозной тромбоэмболии включали тромбоз глубоких вен, лёгочную эмболию, тромбоз венозного синуса головного мозга, тромбоз подключичной и подмышечной вен, а также тромбоз нижней полой вены.

• АТХ

  L01XE50, L01EF03

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C50.9 Злокачественное новообразование молочной железы неуточнённой части

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)