Аклидиния бромид + Формотерол

Комбинация Аклидиния бромид + Формотерол содержит два бронходилататора: аклидиния бромид — антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергик) и формотерол — агонист β₂-адренергических рецепторов длительного действия. Комбинация этих веществ с разными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов. Вследствие различия плотности мускариновых и β₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты β₂-адренергических рецепторов — периферических дыхательных путей, таким образом применение комбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию лёгких.

Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов с более длительным временем связывания с М₃-рецепторами, чем с М₂-рецепторами. М3-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в лёгких в качестве антагониста М₃-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает бронходилатацию. Применение аклидиния бромида у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких вызывает также снижение выраженности симптомов, улучшение связанного с заболеванием состояния здоровья, снижение частоты обострений и улучшение переносимости физической нагрузки. Поскольку аклидиния бромид быстро разрушается в плазме крови, количество системных антихолинергических побочных эффектов является низким.

Формотерол является мощным селективным агонистом β₂-адренорецепторов. Бронходилатация достигается за счёт расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня цАМФ после активации аденилатциклазы. Помимо улучшения функции лёгких, формотерол уменьшает выраженность симптомов и повышает качество жизни у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Клинические исследования показали, что комбинация Аклидиния бромид + Формотерол обеспечивает клинически значимое улучшение функции лёгких (оцениваемое по ОФВ за 1 с (OФВ₁) в течение более 12 часов после применения.

Комбинация Аклидиния бромид + Формотерол обладает быстрым началом действия — в течение 5 минут после первой ингаляции по сравнению с плацебо. Начало действия комбинации Аклидиния бромид + Формотерол было сравнимо с эффектом быстродействующего агониста β₂-адренорецепторов формотерола в дозе 12 мкг. Максимальная бронходилатация (максимальный ОФВ₁) по сравнению с исходным уровнем достигалась с первого дня (304 мл) и поддерживалась в течение всего периода терапии длительностью более 6 месяцев (326 мл).

Электрофизиология сердца

Не было выявлено клинически значимое влияние комбинации Аклидиния бромид + Формотерол на параметры ЭКГ, включая интервал QT, по сравнению с аклидиния бромидом, формотеролом и плацебо, а также на сердечный ритм при проведении суточного мониторирования по Холтеру.

Клиническая эффективность

Программа клинических исследований III фазы с участием приблизительно 4 000 пациентов с клиническим диагнозом хроническая обструктивная болезнь лёгких средней или тяжёлой степени включала два 6-месячных рандомизированных исследования с плацебо и активным контролем (ACLIFORM-COPD и AUGMENT), 6-месячную продлённую фазу исследования AUGMENT, а также дополнительное 12-месячное рандомизированное контролируемое исследование.

В долгосрочных исследованиях безопасности комбинация Аклидиния бромид + Формотерол показала стойкую эффективность без признаков тахифилаксии при длительности применения более 1 года.

Влияние на функцию лёгких

Комбинация Аклидиния бромид + Формотерол (340 + 11,8 мкг/доза 2 раза в сутки) обеспечивала клинически значимое улучшение функции лёгких (оценка по ОФВ₁, форсированной жизненной ёмкости лёгких и ёмкости вдоха) по сравнению с плацебо. Клинически значимый бронходилатирующий эффект достигался в течение 5 минут после применения первой дозы и поддерживался в течение всего междозового интервала.

В исследовании ACLIFORM-COPD комбинация Аклидиния бромид + Формотерол обеспечивала улучшение OФВ₁ через 1 час после применения по сравнению с плацебо и аклидиния бромидом 299 и 125 мл соответственно (р <0,0001 в обоих сравнениях) и улучшение остаточного ОФВ₁ по сравнению с плацебо и формотеролом 143 и 85 мл соответственно (р <0,0001 в обоих сравнениях). В исследовании AUGMENT улучшение ОФВ₁ через 1 час после применения по сравнению с плацебо и аклидиния бромидом составило 284 и 108 мл соответственно (р <0,0001 в обоих сравнениях), а улучшение остаточного ОФВ₁ по сравнению с плацебо и формотеролом — 130 (р <0,0001) и 45 мл (р = 0,01) соответственно.

Облегчение симптомов и улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием

Одышка и другие симптомы

Комбинация Аклидиния бромид + Формотерол обеспечивала клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI) с повышением индекса TDI через 6 месяцев терапии по сравнению с плацебо на 1,29 единицы в исследовании ACLIFORM-COPD (р <0,0001) и на 1,44 единицы — в исследовании AUGMENT (р<0,0001).

Объединенный анализ этих двух исследований показал, что применение комбинации Аклидиния бромид + Формотерол ассоциируется со статистически значимым бóльшим улучшением индекса TDI по сравнению с аклидиния бромидом (на 0,4 единицы; р = 0,016) или формотеролом (на 0,5 единицы; р = 0,009).

Комбинация Аклидиния бромид + Формотерол улучшала дневную симптоматику хронической обструктивной болезни лёгких, в частности одышку, симптомы со стороны грудной клетки, кашель и отделение мокроты (оценивалась с помощью общего индекса E-RS), а также общую выраженность ночных симптомов, ранних утренних симптомов и симптомов, ограничивающих активность в ранние утренние часы, по сравнению с плацебо, аклидиния бромидом и формотеролом, однако данное улучшение не всегда было статистически значимым. Комбинация Аклидиния бромид + Формотерол не показала статистически значимого снижения среднего количества ночных пробуждений, обусловленных ХОБЛ, по сравнению с плацебо или формотеролом.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья

В исследовании AUGMENT комбинация Аклидиния бромид + Формотерол обеспечивала статистически значимое улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника больницы Святого Георгия (SGRQ), с улучшением общего индекса SGRQ на −4,35 единицы по сравнению с плацебо (р <0,0001). В исследовании ACLIFORM-COPD наблюдалось лишь небольшое снижение общего индекса SGRQ по сравнению с плацебо вследствие неожиданно выраженного ответа на терапию плацебо (р = 0,598), и процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения относительно исходного уровня, составил 55,3 % в группе комбинация Аклидиния бромид + Формотерол и 53,2 % в группе плацебо (р = 0,669).

Объединённый анализ данных этих двух исследований показал большее улучшение общего индекса SGRQ при применении комбинации Аклидиния бромид + Формотерол по сравнению с формотеролом (−1,7 единиц; р = 0,018) или аклидиния бромидом (−0,79 единиц; р = 0,273).

Снижение частоты обострений хронической обструктивной болезни лёгких

В рамках объединённого анализа эффективности двух исследований длительностью 6 месяцев было продемонстрировано статистически значимое снижение на 29 % частоты обострений средней или тяжёлой степени (требующие терапии антибиотиками или кортикостероидами или приводящие к госпитализации) на фоне терапии комбинацией Аклидиния бромид + Формотерол по сравнению с плацебо (частота на пациента в год — 0,29 против 0,42 соответственно; р = 0,036), а также увеличение времени до первого обострения средней или тяжёлой степени по сравнению с плацебо (соотношение рисков 0,7; р = 0,027).

Применение средств экстренной терапии

Комбинация Аклидиния бромид + Формотерол снижала потребность в средстве экстренной терапии на протяжении более 6 месяцев по сравнению с плацебо (на 0,9 ингаляций/сутки (р<0,0001), аклидиния бромидом (на 0,4 ингалиции/сутки (p <0,001) и формотеролом (на 0,2 ингаляции/сутки (р = 0,062).

Параметры фармакокинетики аклидиния бромида и формотерола при ингаляционном применении в комбинации существенно не отличались от наблюдаемых при применении отдельных компонентов.

Абсорбция

После однократной ингаляции комбинации Аклидиния бромид + Формотерол аклидиния бромид и формотерол быстро абсорбировались в плазму крови с достижением максимальной плазменной концентрации (C_max) в течение 5 минут у здоровых добровольцев и в течение 24 минут у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких. Максимальные C_ss аклидиния бромида и формотерола у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких, получавших комбинацию Аклидиния бромид + Формотерол 2 раза в сутки в течение 5 дней, достигались в течение 5 минут после ингаляции и составляли 128 и 17 пг/мл соответственно.

Распределение

Общее количество попадающего в лёгкие после ингаляции аклидиния бромида составило приблизительно 30 % отмеренной дозы. Связывание аклидиния с белками плазмы in vitro вероятнее всего соответствует связыванию метаболитов с белками вследствие быстрого гидролиза аклидиния бромида в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови составило 87 % для производного карбоновой кислоты и 15 % для спиртового производного. Основным белком плазмы крови, который связывает аклидиния бромид, является альбумин.

Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61–64 % (34 % — преимущественно с альбумином). Не отмечено насыщение центров связывания в диапазоне концентраций, достигающихся при применении комбинации Аклидиния бромид + Формотерол в терапевтических дозах.

Биотрансформация

Аклидиния бромид быстро и интенсивно гидролизуется до фармакологически неактивных спиртового производного и производного карбоновой кислоты. Происходит химический (неферментативный) и ферментативный гидролиз под действием эстераз. Основной эстеразой, вовлечённой в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Концентрация кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции приблизительно в 100 раз выше, чем концентрация спиртового метаболита и неизменённого активного вещества.

Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (<5 %) обусловлена его интенсивным системным и пресистемным гидролизом как при нахождении в лёгких, так и при приёме внутрь. Биотрансформация с участием изоферментов цитохрома CYP450 играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида. Исследования in vitro показали, что аклидиний в терапевтической дозе или его метаболиты не ингибируют и не индуцируют какие-либо изоферменты CYP450 и не ингибируют эстеразы (карбоксилэстеразу, ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу). Также in vitro установлено, что аклидиния бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-gp.

Формотерол выводится преимущественно посредством метаболизма. Основным путём является прямая глюкуронизация с О-деметилированием и последующей конъюгацией с глюкуронидом. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

Выведение

После ингаляции комбинации Аклидиния бромид + Формотерол в дозе 340 + 11,8 мкг конечный период полувыведения (T_½) аклидиния бромида и формотерола составляет приблизительно 5 и 8 часов соответственно.

После внутривенного введения 400 мкг меченого радиоактивным изотопом аклидиния здоровым добровольцам около 1 % введённой дозы выводилось в неизменённом виде с мочой. До 65 % дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33 % — в виде метаболитов с фекалиями. После ингаляции 200 и 400 мкг аклидиния бромида здоровыми добровольцами и пациентами с хронической обструктивной болезнью лёгких выведение неизменённого аклидиния с мочой было очень низким (приблизительно 0,1 % введённой дозы), что свидетельствует о том, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния бромида из плазмы крови.

Основная часть введённой дозы формотерола подвергалась метаболизму в печени с последующим выведением почками. После ингаляции 6–9 % доставленной дозы формотерола выводилось с мочой в неизменённом виде или в виде конъюгатов формотерола.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Исследования фармакокинетики комбинации Аклидиния бромид + Формотерол у пациентов пожилого возраста не проводились. Поскольку пожилым пациентам не требуется коррекция дозы аклидиния бромида или формотерола в режиме монотерапии, при применении комбинации Аклидиния бромид + Формотерол корректировать дозу также не требуется.

Нарушение функции почек и печени

Данные об особенностях применения комбинации Аклидиния бромид + Формотерол у пациентов с нарушением функции почек или печени отсутствуют. Поскольку у пациентов с нарушением функции ночек или печени не требуется коррекция дозы аклидиния бромида или формотерола в режиме монотерапии, при применении комбинации аклидиния/формотерола корректировать дозу также не требуется.

Поддерживающая бронходилатирующая терапия с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни лёгких у взрослых.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; возраст до 18 лет.

Инфаркт миокарда, перенесённый в течение предшествующих 6 месяцев; нестабильная стенокардия; впервые выявленная аритмия в течение предшествующих 3 месяцев; госпитализация в течение предшествующих 12 месяцев по поводу сердечной недостаточности III и IV функциональных классов по классификации NYHA или другие тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания; интервал QTc (по методу Базетта) >470 мс; сопутствующая терапия препаратами, удлиняющими интервал QTc; судорожные расстройства; тиреотоксикоз; феохромоцитома; симптоматическая гиперплазия предстательной железы; задержка мочи; закрытоугольная глаукома; гипокалиемия.

Применение при беременности

Данные о применении комбинации Аклидиния бромид + Формотерол у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях на животных отмечена фетотоксичность только в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния бромида у человека и нежелательные эффекты в исследованиях репродуктивной токсичности только при очень высокой системной экспозиции формотерола.

Во время беременности комбинацию Аклидиния бромид + Формотерол следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза превосходит потенциальные риски.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли аклидиния бромид (и/или его метаболиты) или формотерол с грудным молоком. Поскольку доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния бромида (и/или его метаболиты) и формотерола проникают в молоко, в период грудного вскармливания комбинацию Аклидиния бромид + Формотерол следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превосходит потенциальный риск для младенца.

Фертильность

Доклинические исследования выявили небольшое снижение фертильности только при применении в дозах, значительно превышающих максимальные дозы аклидиния бромида и формотерола у человека. Считается маловероятным, что применение комбинации Аклидиния бромид + Формотерол в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека.

Ингаляционно.

Представленные ниже сведения по безопасности основаны на опыте применения комбинации Аклидиния бромид + Формотерол (в рекомендуемой терапевтической дозе до 12 месяцев) и её отдельных компонентов.

Обзор профиля безопасности

Нежелательные реакции, связанные с применением комбинации Аклидиния бромид + Формотерол, схожи с наблюдавшимися при применении его отдельных компонентов. Поскольку эта комбинация содержит аклидиния бромид и формотерол, то на фоне её применения можно ожидать нежелательные реакции, описанные для этих компонентов.

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями при применении комбинации Аклидиния бромид + Формотерол являлись назофарингит (7,9 %) и головная боль (6,8 %).

Частота нежелательных реакций основана на оценке общих коэффициентов возникновения реакций, наблюдаемых при применении комбинации Аклидиния бромид + Формотерол в дозе 340 + 11,8 мкг в рамках объединённого анализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы длительностью не менее 6 месяцев.

Частота нежелательных реакций представлена с использованием следующих обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1 /100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — назофарингит¹, инфекция мочевыводящих путей², синусит³, абсцесс зуба².

Со стороны иммунной системы

Редко — гиперчувствительность⁴; частота неизвестна — ангионевротический отёк⁴, анафилактическая реакция⁴.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — гипокалиемия¹, гипергликемия¹.

Нарушения психики

Часто — бессонница³, тревожность³; нечасто — возбуждение¹.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль¹, головокружение¹, тремор³; нечасто — нарушение вкуса¹.

Со стороны органа зрения

Нечасто — нечёткость зрения³.

Со стороны сердца

Нечасто — тахикардия³, удлинение интервала QTc на ЭКГ³, ощущение сердцебиения¹; частота неизвестна — стенокардия⁴.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель¹; нечасто — дисфония³, раздражение глотки¹; редко — бронхоспазм, в том числе парадоксальный⁴.

Со стороны органов пищеварения

Часто — диарея¹, тошнота¹, сухость во рту³; нечасто — стоматит¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — сыпь¹, кожный зуд¹.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — миалгия³, мышечные спазмы³.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — задержка мочи¹.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — периферический отёк¹.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — повышение активности КФК в крови²; нечасто — повышение артериального давления¹.

¹ Нежелательные реакции, относящиеся хотя бы к одному из отдельных компонентов, но при применении комбинации Аклидиния бромид + Формотерол в дозе 340 + 1,8 мкг наблюдавшиеся с более низкой или сопоставимой частотой, чем при применении плацебо.

² Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации Аклидиния бромид + Формотерол, но не указанные в инструкциях его отдельных компонентов.

³ Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации Аклидиния бромид + Формотерол и указанные в инструкции хотя на один из её отдельных компонентов.

⁴ Нежелательные реакции, относящиеся хотя бы к одному из отдельных компонентов, но не наблюдавшиеся при применении комбинации Аклидиния бромид + Формотерол в дозе 340 + 11,8 мкг; категория частоты развития указана в соответствии с разделом «Побочные действия» в инструкциях отдельных компонентов.

Опыт лечения передозировки комбинации Аклидиния бромид + Формотерол ограничен.

Симптомы

Высокие дозы этой комбинации могут приводить к усилению симптомов и проявлений антихолинергического и/или β₂-адренергического действия, наиболее частыми из которых являются нечёткость зрения, сухость во рту, тошнота, мышечный спазм, тремор, головная боль, ощущение сердцебиения и артериальная гипертензия.

Лечение

В случае передозировки следует прекратить применение комбинации Аклидиния бромид + Формотерол. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Лекарственные средства для лечения хронической обструктивной болезни лёгких

Совместное применение комбинации Аклидиния бромид + Формотерол с другими антихолинергическими средствами и/или агонистами β₂-адренергических рецепторов длительного действия не изучалось и не рекомендуется.

Хотя формальных исследований лекарственных взаимодействий комбинации Аклидиния бромид + Формотерол in vivo не проводилось, она применялась одновременно с другими препаратами для терапии хронической обструктивной болезни лёгких, включая агонисты β₂-адренергических рецепторов короткого действия, метилксантины, а также пероральные и ингаляционные глюкокортикостероиды, без клинических признаков лекарственного взаимодействия.

Метаболические взаимодействия

В исследованиях in vitro было установлено, что не ожидается взаимодействие аклидиния в терапевтической дозе или его метаболитов с субстратами P-gp и Лекарственные средства, метаболизируемыми изоферментами CYP450 и эстеразами. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

Лекарственные средства, вызывающие гипокалиемию

Сопутствующее применение производных метилксантина, стероидов или калийнесберегающих диуретиков может усиливать возможный гипокалиемический эффект агонистов β₂-адренорецепторов, поэтому следует соблюдать осторожность при их совместном применении (см. раздел «Особые указания»).

Блокаторы β₂-адренергических рецепторов

Блокаторы β-адренергических рецепторов могут ослаблять или нивелировать эффект агонистов β₂-адренергических рецепторов. При необходимости применения блокаторов β-адренергических рецепторов (в том числе в виде глазных капель) предпочтительнее назначение кардиоселективных блокаторов β-адренергических рецепторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Другие фармакодинамические взаимодействия

Следует с осторожностью применять комбинацию Аклидиния бромид + Формотерол у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QTc, такие как ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства или макролиды, поскольку они могут потенцировать влияние формотерола на сердечно-сосудистую систему. Лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc, повышают риск развития желудочковой аритмии.

Бронхиальная астма

Комбинация Аклидиния бромид + Формотерол не должна применяться при бронхиальной астме, клинические исследования этой комбинации при бронхиальной астме не проводились.

Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях не отмечены случаи парадоксального бронхоспазма на фоне применения комбинации Аклидиния бромид + Формотерол в рекомендуемой дозе. Однако парадоксальный бронхоспазм наблюдали при проведении другой ингаляционной терапии. В случае его возникновения следует прекратить применение и рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Комбинация Аклидиния бромид + Формотерол не предназначена для купирования острых приступов бронхоспазма.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Комбинацию Аклидиния бромид + Формотерол следует применять с осторожностью у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 месяцев, с нестабильной стенокардией, впервые выявленной аритмией в течение предшествующих 3 месяца, с интервалом QTc (рассчитанным по методу Базетта) >470 мс или госпитализировавшихся в течение предшествующих 12 месяцев по поводу сердечной недостаточности III и IV функциональных классов по классификации NYHA, поскольку эти пациенты не включались в клинические исследования.

У отдельных пациентов агонисты β₂-адренорецепторов могут вызывать повышение частоты пульса и артериального давления, изменения на ЭКГ в виде уплощения зубца T, депрессии сегмента ST и удлинения интервала QTc. В случае развития данных эффектов может потребоваться досрочное прекращение терапии. Агонисты β₂-адренорецепторов длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc в настоящее время или в анамнезе либо получающих препараты, влияющие на длительность интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие»).

Системные эффекты

Комбинацию Аклидиния бромид + Формотерол следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлыми нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, судорожными расстройствами, тиреотоксикозом и феохромоцитомой.

При применении высоких доз агонистов β₂-адренорецепторов возможно развитие метаболических эффектов в виде гипергликемии и гипокалиемии. В клинических исследованиях III фазы частота значимого повышения концентрации глюкозы в крови на фоне применения комбинации Аклидиния бромид + Формотерол была низкой (0,1 %) и схожей с группой плацебо. Гипокалиемия обычно транзиторная и не требует дополнительной терапии. У пациентов с тяжёлой хронической обструктивной болезнью лёгких гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией (см. раздел «Взаимодействие»). Гипокалиемия может увеличить риск развития аритмии.

Вследствие антихолинергической активности комбинацию Аклидиния бромид + Формотерол следует применять с осторожностью при симптоматической гиперплазии предстательной железы, задержке мочи или закрытоугольной глаукоме (несмотря на то что непосредственный контакт с глазами очень маловероятен). Сухость во рту, отмечавшаяся на фоне антихолинергической терапии, при сохранении в течение длительного времени может привести к кариесу зубов.

Применение комбинации Аклидиния бромид + Формотерол не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Развитие нечёткости зрения или головокружения может оказать влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

Формотерол, входящий в состав комбинации, может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля. За исключением ингаляций формотерола: максимальная доставляемая доза 54 мкг в течение 24 часов.

Формотерол относится к запрещённым WADA бета-2 агонистам.

Присутствие в моче формотерола в концентрации, превышающей 40 нг/мл не соответствует терапевтическому использованию и будет рассматриваться в качестве неблагоприятного результата анализа (AAF), если только спортсмен с помощью контролируемого фармакокинетического исследования не докажет, что не соответствующий норме результат явился следствием ингаляции терапевтических доз, не превышающих вышеуказанный максимум.

Глоссарий

• Фармакологические группы

  Бета-адреномиметики в комбинации с другими препаратами

  м-Холинолитики в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

  J44.9 Хроническая обструктивная лёгочная болезнь неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)