Амлодипин + Олмесартана медоксомил

Фармакологическое действие — антигипертензивное, блокирующее кальциевые каналы, блокирующее AT₁-рецепторы ангиотензина II.

В состав комбинации входят АРА II — олмесартана медоксомил — и БКК — амлодипин. Комбинация двух действующих веществ обладает синергическим антигипертензивным действием, вследствие чего артериальное давление снижается в большей степени, чем при приёме каждого из них в отдельности.

В 8-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 1 940 пациентов было показано, что антигипертензивное действие комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил развивается, как правило, в течение первых 2 недель терапии. Как было показано в трёх исследованиях, при применении этой комбинации 1 раз в сутки антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов, при этом остаточное/пиковое отношение для сАД и дАД варьировало от 71 до 82 %. Антигипертензивный эффект был подтверждён при амбулаторном мониторировании артериального давления и не зависел от возраста и пола, а также от наличия у пациентов сахарного диабета. В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях устойчивая эффективность комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 5 + 40 мг была показана для 49–67 % пациентов в течение 1 года применения.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании добавление амлодипина в дозе 5 мг при недостаточной эффективности предшествующей (в течение 8 недель) монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг приводило через 8 недель к снижению сАД и дАД на 16,2 и 10,6 мм рт.ст. (р = 0,0006) соответственно. Доля пациентов, у которых были достигнуты целевые значения артериального давления (<140/90 мм рт.ст. для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом), составила 44,5 % при комбинированной терапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг и амлодипином в дозе 5 мг по сравнению с 28,5 % при монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг.

В другом исследовании добавление 20 мг (40 мг) олмесартана медоксомила при недостаточной эффективности, предшествующей монотерапии амлодипином в дозе 5 мг (в течение 8 недель) приводило через 8 недель к снижению сАД и дАД на 15,3 и 9,3 мм рт.ст. соответственно (добавление 40 мг олмесартана медоксомила — на 16,7 и 9,5 мм рт.ст.). У пациентов, продолжавших получать монотерапию амлодипином в дозе

5 мг, сАД и дАД через 8 недель снизилось на 9,9 и 5,7 мм рт.ст. соответственно.

Доля пациентов, у которых были достигнуты целевые значения артериального давления (<140/90 мм рт.ст. для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом), составила 29,9 % в группе монотерапии амлодипином в дозе 5 мг, 53,5 % — в группе комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 5 + 20 мг и 50,5 % — в группе комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 5 + 40 мг.

В 8-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 1 940 пациентов (71 % — европеоидной расы и 29 % — других рас) применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил (при любом сочетании доз её компонентов) приводило к существенно более выраженному снижению сАД и дАД по сравнению с монотерапией. Степень снижения сАД/дАД зависела от применяемых доз амлодипина и олмесартана медоксомила — на 24/14 мм рт.ст. в дозе 5 + 20 мг; 25/16 мм рт.ст. в дозе 5 + 40 мг и 30/19 мм рт.ст. в дозе 10 + 40 мг.

При применении комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 5 + 40 мг отмечалось дополнительное снижение сАД/дАД в положении сидя на 2,5/1,7 мм рт.ст. по сравнению с применением в дозе 5 + 20 мг. Аналогично, применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировке 10 + 40 мг приводило к дополнительному снижениюсАД/дАД в положении сидя на 4,7/3,5 мм рт.ст. в сравнении с применением в дозе 5 + 40 мг. Доля пациентов, у которых удалось достигнуть целевых значений АД (<140/90 мм рт.ст. для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом), составила 42,5; 51 и 49,1 % для комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в дозировках 5 + 20 мг, 5 + 40 мг и 10 + 40 мг соответственно.

Олмесартана медоксомил

Является сильным специфическим АРА II (тип AT₁). Ангиотензин II является первичным вазоактивным компонентом РААС и играет значимую роль в патофизиологии артериальной гипертензии путём воздействия на AT₁-рецепторы. Олмесартан, препятствуя связыванию ангиотензина II с AT₁-рецепторами в тканях (включая гладкие мышцы сосудов и надпочечники), блокирует его сосудосуживающее действие, а также эффекты, связанные с влиянием ангиотензина II на секрецию альдостерона. Специфический антагонизм олмесартана в отношении AT₁-рецеторов приводит к увеличению активности ренина, ангиотензина I и II в плазме крови, а также способствует уменьшению плазменной концентрации альдостерона.

При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает дозозависимое продолжительное снижение артериального давления. Не имеется данных о развитии артериальной гипотензии после приёма первой дозы олмесартана медоксомила, тахифилаксии во время длительного лечения или синдроме отмены (резкое повышение артериального давления после отмены олмесартана медоксомила).

Приём олмесартана медоксомила 1 раз в сутки обеспечивает эффективное и мягкое снижение артериального давления в течение 24 часов. Разделение суточной дозы на два приёма оказывает антигипертензивный эффект, аналогичный возникающему при приёме той же суточной дозы единовременно. Антигипертензивное действие олмесартана медоксомила наступает, как правило, уже через 2 недели, а максимальный эффект развивается приблизительно через 8 недель после начала терапии.

В настоящее время данных о влиянии олмесартана медоксомила на смертность и заболеваемость не имеется.

В рандомизированном исследовании ROADMAP с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом типа 2, нормоальбуминурией и по меньшей мере одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска оценивалась способность олмесартана увеличивать время до появления микроальбуминурии. В период исследования (среднее время наблюдения составило 3,2 года) пациенты принимали олмесартан или плацебо в дополнение к другим гипотензивным средствам (за исключением ингибиторов АПФ или других АРА II). Исследование показало снижение риска в отношении первичной конечной точки (время до появления микроальбуминурии) на 23 % в пользу олмесартана (соотношение рисков 0,77; 95,1 % ДИ: 0,63–0,941; р=0,0104). Сердечно-сосудистые осложнения (вторичные конечные точки) были зарегистрированы у 96 пациентов (4,3 %) в группе олмесартана и 94 пациентов (4,2 %) в группе плацебо.

В рандомизированном исследовании ORIENT, проведённом в Японии и Китае, изучалось влияние олмесартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у 577 пациентов с сахарным диабетом типа 2 и выраженной нефропатией. Во время исследования (среднее время наблюдения составило 3,1 года) пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим гипотензивным препаратам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная комбинированная конечная точка (время до события, которое произойдёт первым: удвоение концентрации креатинина в плазме крови, развитие терминальной стадии хронической болезни почек, смерть от всех причин) была зарегистрирована у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1 %) и 129 пациентов в группе плацебо (45,4 %) (соотношение рисков 0,97; 95 % ДИ: 0,75–1,24; р=0,791).

Амлодипин

Является БКК, блокирующим входящий трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов через потенциалзависимые каналы L-типа. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания. Амлодипин обладает относительной вазоселективностью и оказывает большее влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение периферического сопротивления сосудов и снижение артериального давления.

Амлодипин вызывает дозозависимое продолжительное снижение артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Не имеется данных о развитии артериальной гипотензии после приёма первой дозы амлодипина, тахифилаксии во время длительного лечения или синдроме отмены.

При применении в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению артериального давления (в положении лёжа, сидя и стоя). При длительном применении снижение артериального давления не сопровождается значимым изменением частоты сердечных сокращений и концентрации катехоламинов в плазме крови. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек применение амлодипина в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению СКФ и усилению эффективного почечного кровотока без изменения фильтрационной фракции и уровня протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью (II–IV функциональные классы по классификации NYHA) при проведении стресс-теста амлодипин не ухудшал состояние пациентов, что оценивали по переносимости физических нагрузок, ФВЛЖ, а также по клиническим признакам и симптомам.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (III–IV функциональные классы по классификации NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не повышает риск развития осложнений и/или смертность (общую и от сердечно-сосудистых причин) у пациентов с сердечной недостаточностью.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-II) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (III–IV функциональные классы по классификации NYHA) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, принимающих ингибиторы АПФ, дигоксин и диуретики, было показано, что применение амлодипина не оказывало влияние на общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых причин.

В двойном слепом рандомизированном исследовании (ALLHAT) было проведено сравнение эффективности применения амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут или лизиноприла в дозе 10–40 мг/сут в качестве терапии первого выбора и применение тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут при артериальной гипертензии от лёгкой до умеренной степени тяжести. В общей сложности 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше было включено в исследование и находилось под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. Комбинированная первичная конечная точка включала летальный исход у пациентов с ишемической болезнью сердца или нелетальный инфаркт миокарда. Статистически значимых различий во влиянии на первичную конечную точку исследования в группах амлодипина и хлорталидона отмечено не было. Достоверного различия в отношении смертности от всех причин между этими группами также отмечено не было.

После приёма внутрь комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил максимальная концентрация олмесартана и амлодипина в плазме крови достигается через 1,5–2 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания олмесартана медоксомила и амлодипина в составе комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил соответствуют скорости и степени всасывания этих компонентов в виде монопрепаратов. Одновременный приём пищи не влияет на биодоступность олмесартана медоксомила и амлодипина.

Олмесартана медоксомил

Олмесартана медоксомил является пролекарством. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием ферментов (эстераз) в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Олмесартана медоксомил в неизменённом виде или с интактным фрагментом медоксомила не обнаруживается в плазме крови и/или кале. Биодоступность олмесартана в среднем составляет 25,6 %. Одновременный приём пищи не оказывает значительное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно принимать независимо от приёма пищи.

Максимальная концентрация олмесартана в плазме крови в среднем достигается через 2 часа после приёма олмесартана медоксомила внутрь и возрастает приблизительно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Для олмесартана характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови (99,7 %), однако потенциал для клинически значимого смещения величины связывания с белками при взаимодействии олмесартана с другими высокосвязывающимися и одновременно применяемыми лекарственными средствами является низким (подтверждением тому служит отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартаном и варфарином). Связь олмесартана с клетками крови незначительна. Средний объём распределения после внутривенного введения низкий (16–29 л).

Общий плазменный клиренс обычно составляет 1,3 л/ч (коэффициент вариации — 19 %) и является относительно низким по сравнению с печёночным кровотоком (приблизительно 90 л/ч).

Выведение олмесартана осуществляется двумя путями. После однократного приёма внутрь олмесартана медоксомила, меченного изотопом ¹⁴C, 10–16 % радиоактивного вещества выделялось почками (бóльшая часть в течение 24 часов после приёма олмесартана медоксомила), а оставшееся радиоактивное вещество — через кишечник. С учётом системной биодоступности, равной 25,6 %, можно рассчитать, что приблизительно 40 % всосавшегося олмесартана выводится через почки, а около 60 % — через гепатобилиарную систему. Выделившееся радиоактивное вещество было представлено олмесартаном. Других метаболитов не обнаружено. Кишечно-печёночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку бóльшая часть олмесартана выводится через гепатобилиарную систему, то его применение у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано.

Период полувыведения олмесартана составляет 10–15 часов после многократного приёма внутрь. Равновесное состояние достигается после приёма нескольких первых доз препарата, после 14 дней повторного применения дальнейшая кумуляция не наблюдается. Почечный клиренс составляет приблизительно 0,5–0,7 л/ч и не зависит от дозы.

Клинически значимых различий в фармакокинетических показателях олмесартана в зависимости от пола не выявлено.

Амлодипин

После приёма внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, T_max составляет 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность — 64–80 %. Объём распределения составляет около 21 л/кг. Связывание с белками плазмы in vitro для циркулирующего в крови амлодипина составляет приблизительно 97,5 %. Одновременный приём пищи не оказывает значительное влияние на всасывание амлодипина.

После однократного приёма T_½ из плазмы крови в терминальной фазе составляет около 35–50 часов. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10 % исходного вещества и 60 % метаболитов выделяется почками.

У пациентов пожилого (65–75 лет) и старческого (75 лет и старше) возраста с артериальной гипертензией AUC (в равновесном состоянии) для олмесартана больше на 35 % и приблизительно на 44 % соответственно по сравнению с более молодыми пациентами, что может быть частично связано с возрастным снижением функции почек.

T_max амлодипина в плазме крови не различается у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов. У пожилых пациентов наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и удлинению периода полувыведения.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, умеренной и тяжёлой степени AUC олмесартана увеличивается приблизительно на 62, 82 и 179 % соответственно.

Почечная недостаточность не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма при проведении диализа.

После однократного приёма внутрь значения AUC олмесартана были на 6 и 65 % выше у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после приёма внутрь однократной дозы у здоровых добровольцев, пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени тяжести составляла 0,26, 0,34 и 0,41 % соответственно. При многократном приёме внутрь AUC олмесартана у пациентов с печёночной недостаточностью умеренной степени тяжести была на 65 % выше, чем у здоровых добровольцев из группы контроля. Средние значения макимальной концентрации олмесартана у пациентов с печёночной недостаточностью и здоровых добровольцев были сходны. Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени не изучалась.

Опыт клинического применения амлодипина у пациентов с печёночной недостаточностью ограничен. У пациентов этой группы наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40–60 %.

Эссенциальная гипертензия (при неэффективности монотерапии олмесартана медоксомилом или амлодипином).

Повышенная чувствительность к олмесартана медоксомилу, амлодипину и другим производным дигидропиридина; печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью); обструкция желчевыводящих путей и холестаз; тяжёлая артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт.ст.); шок (включая кардиогенный); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда; почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <20 мл/мин, опыт клинического применения отсутствует); состояние после трансплантации почки (опыт клинического применения отсутствует); состояния, сопровождающиеся выраженным нарушением оттока крови из левого желудочка (например стеноз устья аорты тяжёлой степени); одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими лекарственными средствами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Стеноз аортального и митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; одновременное применение с препаратами лития; гиперкалиемия; гипонатриемия; гиповолемия (в том числе вследствие диареи, рвоты или одновременного применения диуретиков), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением потребления поваренной соли; почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 20–60 мл/мин); первичный альдостеронизм; вазоренальная гипертензия (двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки); прочие состояния, сопровождающиеся активацией РААС; хроническая сердечная недостаточность III–IV функциональных классов по классификации NYHA; хронические формы ишемической болезни сердца; острые формы ишемической болезни сердца (острый инфаркт миокарда, в том числе в течение одного месяца после него; нестабильная стенокардия); синдром слабости синусного узла; артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания; печёночная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью); пациенты негроидной расы; возраст старше 65 лет.

Применение при беременности

Данные о применении комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил во время беременности отсутствуют. Однако ввиду имеющихся сообщений о тяжёлом тератогенном действии лекарственных средств, действующих непосредственно на РААС, применение этой комбинации во время беременности противопоказано.

В случае применения АРА II во II и III триместрах беременности необходимо проводить УЗИ с целью оценки функции почек и оссификации костей черепа плода. Новорождённые, чьи матери принимали АРА II, должны наблюдаться на предмет возможного развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек.

Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие БКК оказывают негативное влияние на состояние плода. Однако при этом имеется риск увеличения продолжительности родов.

Пациенток, планирующих беременность, рекомендуется перевести на гипотензивные средства других групп, безопасность применения которых при беременности доказана, за исключением случаев, когда комбинация амлодипин + олмесартана медоксомил назначается по жизненным показаниям. В случае наступления беременности во время терапии комбинацию амлодипин + олмесартана медоксомил следует немедленно отменить и при необходимости назначить альтернативное лечение с доказанным профилем безопасности применения во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Показано, что олмесартана медоксомил проникает в грудное молоко у крыс, однако аналогичные данные для человека отсутствуют. В связи с отсутствием достоверных данных, применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил в период грудного вскармливания противопоказано.

Режим дозирования индивидуальный, в зависисимости от показаний и лекарственной формы.

Возможные побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией ВОЗ по убыванию частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко, включая отдельные сообщения (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Комбинация амлодипин + олмесартана медоксомил

Со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — гипестезия, парестезия, постуральное головокружение, сонливость; редко — синкопе.

Нарушения психики: нечасто — снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, выраженное снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия; редко — приливы крови к лицу.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, диспноэ.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго.

Со стороны органов пищеварения: нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь; редко — крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — поллакиурия.

Со стороны половых органов и молочных желёз: нечасто — эректильная дисфункция/импотенция.

Общие нарушения: часто — повышенная утомляемость, периферические отёки, отёк мягких тканей; нечасто — астения; редко — отёк лица.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто — повышение/понижение содержания калия в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности ГГТ.

Олмесартана медоксомил (монотерапия)

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови; редко — повышение содержания калия в плазме крови.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — фарингит, ринит, бронхит, кашель.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго.

Со стороны органов пищеварения: часто — диарея, диспепсия, гастроэнтерит, боль в животе, тошнота; нечасто — рвота; очень редко — спруподобная энтеропатия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печёночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — экзантема, аллергический дерматит, крапивница, кожная сыпь, зуд; редко — ангионевротический отёк.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — боль в спине, боль в костях, артрит; нечасто — миалгия; редко — судороги мышц.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — гематурия, инфекции мочевых путей; редко — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — стенокардия; редко — выраженное снижение артериального давления.

Общие нарушения: часто — боль в грудной клетке, периферические отёки, гриппоподобные симптомы, повышенная утомляемость, боль неуточнённой локализации; нечасто — отёк лица, астения, общее недомогание; редко — сонливость.

Со стороны лабораторных показателей: часто — повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности КФК; редко — повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Также сообщалось о единичных случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приёмом АРА II.

Амлодипин (монотерапия)

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко — повышение концентрации глюкозы в плазме крови.

Нарушения психики: нечасто — депрессия, бессонница, раздражительность, лабильность настроения (включая тревогу); редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — нарушение вкусовых ощущений, нарушение сна, гипестезия, парестезия, синкопе, тремор, атаксия, амнезия, периферическая нейропатия; очень редко — гипертонус, паросмия, апатия, ажитация.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения (включая диплопию), ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы крови к лицу, ощущение сердцебиения; нечасто — стенокардия (включая обострение ишемической болезни сердца), выраженное снижение артериального давления; очень редко — нарушение ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия, инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — диспноэ, ринит, носовое кровотечение; очень редко — кашель.

Со стороны органов пищеварения: часто — боль в животе, тошнота; нечасто — функциональные нарушения кишечника (включая диарею и запор), сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; очень редко — гастрит, гиперплазия дёсен, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — повышение активности ферментов печени (в большинстве случаев на фоне холестаза), гепатит, желтуха, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, экзантема, повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь (в том числе гемморагическая), нарушения пигментации кожи; очень редко — ангионевротический отёк, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, отёк Квинке, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — отёк в области лодыжек; нечасто — артралгия (боль в суставах), боль в спине, миалгия, судороги мышц; редко — миастения.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — учащённое мочеиспускание, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия; очень редко — дизурия, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желёз: нечасто — эректильная дисфункция/импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения: часто — повышенная утомляемость, отёки; нечасто — астения, боль в грудной клетке, общее недомогание, боль неуточнённой локализации.

Прочие нарушения: нечасто — снижение/увеличение массы тела.

У пациентов, принимавших амлодипин, также сообщалось о единичных случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Случаи передозировки комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил не зарегистрированы.

Симптомы при передозировке олмесартана медоксомила

Наиболее вероятно появление таких симптомов, как выраженное снижение артериального давления и тахикардия; брадикардия может развиться в случае парасимпатической стимуляции (действие на блуждающий нерв).

Симптомы при передозировке амлодипина

наиболее характерными симптомами являются выраженное снижение артериального давления с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерная периферическая вазодилатация. Следует учитывать риск развития выраженного и продолжительного снижения артериального давления вплоть до развития шока и летального исхода.

Лечение

Рекомендовано применение активированного угля, особенно в течение первых 2 часов после передозировки, промывание желудка (в отдельных случаях). Приём активированного угля в течение 2 часов после приёма амлодипина внутрь существенно снижает его всасывание.

При выраженном снижении артериального давления рекомендуется перевести пациента в горизонтальное положение с приподнятыми ногами и провести терапию, направленную на восполнение объёма циркулирующей крови, поддержание функции сердечно-сосудистой системы и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. Необходим контроль показателей работы сердца и лёгких, контроль объёма циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов и артериального давления при отсутствии противопоказаний возможно назначение сосудосуживающих средств.

Для устранения блокады кальциевых каналов рекомендовано внутривенное введение глюконата кальция.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен. Данные о выведении олмесартана при гемодиализе отсутствуют.

Комбинация амлодипин + олмесартана медоксомил

Антигипертензивный эффект может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными лекарственными средствами (например, альфа-адреноблокаторы, диуретики).

Олмесартана медоксомил

Не рекомендуется одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями пищевой соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, повышающими содержание калия в плазме крови (например, нестероидные противовоспалительные средства, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, иммунодепрессанты (например, циклоспорин или такролимус), триметоприм, ингибиторы АПФ, гепарин). В случае необходимости одновременного применения указанных препаратов и олмесартана медоксомила необходим тщательный контроль содержания калия в плазме крови.

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена ассоциирована с более высокой частотой возникновения таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе развитие острой почечной недостаточности), чем при применении только одного средства, воздействующего на РААС. Таким образом, одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется.

Одновременное применение олмесартана медоксомила и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (при СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).

У пациентов с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и АРА II.

В случае, когда одновременное применение двух средств, воздействующих на РААС, является необходимым, их применение должно проводиться под контролем врача и сопровождаться регулярным мониторингом функции почек, показателей артериального давления и содержания электролитов в плазме крови.

При одновременном применении с антацидами (магния и алюминия гидроксид) наблюдается умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила.

При одновременном применении олмесартана медоксомил не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина.

Одновременное применение олмесартана медоксомила с правастатином у здоровых добровольцев не оказывало клинически значимые эффекты на фармакокинетику каждого из средств.

Имеются сообщения об обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и проявлении токсичности при одновременном применении препаратов лития с ингибиторамиАПФ и АРА II, поэтому применение олмесартана медоксомила в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в плазме крови.

Клинически значимое ингибирующее действие олмесартана на изоферменты CYP1A1/2CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 системы цитохрома P450 человека in vitro не выявлено, в отношении цитохрома P450 крысы отмечен минимальный или нулевой индуцирующий эффект, что позволяет предположить отсутствие клинически значимых взаимодействий при одновременном применении олмесартана медоксомила и препаратов, метаболизирующихся при участии вышеуказанных изоферментов системы цитохрома P450.

При одновременном применении НПВС, включая неселективные НПВС, селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (в дозе более 3 г/сут), и АРА II возможно повышение риска развития острой почечной недостаточности, поэтому рекомендуется контроль функции почек, особенно в начале применения, а также регулярный приём пациентом достаточного количества жидкости.

Вместе с тем, одновременное применение НПВС и АРА II может приводить к ослаблению антигипертензивного действия АРА II и частичной потере их терапевтической эффективности.

Колесевелам (секвестрант желчных кислот). При одновременном применении колесевелама гидрохлорида (секвестранта желчных кислот) и олмесартана медоксомила отмечается ослабление системного действия олмесартана медоксомила, снижение его периода полувыведения и максимальной концентрации в плазме. Приём олмесартана медоксомила по крайней мере за 4 часа до приёма колесевелама гидрохлорида приводит к ослаблению данного взаимодействия. Олмесартана медоксомил следует принимать как минимум за 4 часа до приёма колесевелама гидрохлорида.

Амлодипин

При одновременном применении амлодипина и других гипотензивных средств их антигипертензивные эффекты суммируются.

При одновременном применении амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды типа эритромицина или кларитромицина, верапамил или дилтиазем) возможно значительное повышение концентрации амлодипина в плазме крови. Клинические проявления данного взаимодействия могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста, что может потребовать дополнительного наблюдения за состоянием пациентов и коррекции дозы.

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина не имеется. Однако следует учитывать, что при одновременном применении с индукторами изофермента CYP3A4 (такие как рифампицин, зверобой продырявленный) возможно снижение концентрации амлодипина в плазме крови. Применять амлодипин одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 следует с осторожностью.

В исследованиях на животных после приёма БКК (верапамил) и внутривенного введения дантролена (средство для лечения злокачественной гипертермии) на фоне развития гиперкалиемии отмечались случаи фибрилляции желудочков и развития сердечно-сосудистой недостаточности с летальным исходом.

В связи с риском развития гиперкалиемии у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, а также на фоне применения дантролена при злокачественной гипертермии рекомендуется избегать применения БКК, таких как амлодипин.

Несмотря на то что при применении амлодипина отрицательного инотропного действия как правило не отмечается, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон, хинидин).

Однократный приём силденафила в дозе 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина. Однократный и повторный приём амлодипина в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (например ритонавир) увеличивают плазменные концентрации БКК, в том числе амлодипина.

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие БКК — производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут снижать действие БКК.

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

Одновременное применение алюминий- или магнийсодержащих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий влияние амлодипина на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина отмечено не было.

Одновременное применение амлодипина (10 мг) и симвастатина (80 мг) в течение длительного времени приводило к увеличению концентрации симвастатина в плазме крови на 77 % по сравнению с приёмом только симвастатина. Доза симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг/сут.

Не рекомендуется одновременное применение амлодипина и грейпфрутового сока, так как у отдельных пациентов возможно повышение биодоступности и усиление антигипертензивного действия амлодипина.

При одновременном применении амлодипин может усиливать токсическое действие такролимуса или циклоспорина, поэтому необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме крови и корректировать дозу в случае необходимости.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, у которых функция почек может в значительной степени зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (например пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки), применение лекарственных средств, влияющих на РААС, например АРА II, может привести к развитию острой артериальной гипотензии, олигурии, азотемии или в редких случаях — острой почечной недостаточности. Таким образом, у пациентов с сердечной недостаточностью комбинацию амлодипин + олмесартана медоксомил следует применять с осторожностью.

Комбинация амлодипин + олмесартана медоксомил содержит амлодипин, который, как и другие сосудорасширяющие средства, следует применять с осторожностью у пациентов с аортальным и/или митральным стенозом, а также у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

БКК следует применять с осторожностью у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, так как имеются данные, что они могут повышать риск возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертность. Однако в исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью было показано, что амлодипин не повышает риск развития осложнений и/или смертность.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью (III и IV класс по классификации NYHA) было отмечено увеличение числа сообщений о развитии отёка лёгких в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо.

Как и при приёме любых гипотензивных средств, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию инфаркта или ишемического инсульта.

У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, возникшими в результате интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли с пищей, диареи или рвоты может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приёма первой дозы комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил. Данные состояния должны быть скорректированы до назначения этой комбинации, или же пациент должен находиться под тщательным наблюдением на начальном этапе терапии.

Как и в случае других АРА II и ингибиторов АПФ, при применении комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил возможно развитие гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или сердечной недостаточностью. При назначении данной комбинации пациентам этой группы рекомендуется тщательный контроль содержания калия и креатинина в плазме крови. Применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил противопоказано при почечной недостаточности тяжёлой степени (клиренс креатинина <20 мл/мин).

Опыт применения комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил у пациентов, недавно перенёсших трансплантацию почки, или с терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <12 мл/мин) отсутствует.

У пациентов с печёночной недостаточностью возможно усиление эффекта амлодипина и олмесартана медоксомила. Комбинацию амлодипин + олмесартана медоксомил следует с осторожностью назначать пациентам с печёночной недостаточностью лёгкой или умеренной степени (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с печёночной недостаточностью умеренной степени тяжести доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг. У пациентов с печёночной недостаточностью применение амлодипина следует начинать с самой низкой дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Применение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил противопоказано у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Комбинацию амлодипин + олмесартана медоксомил следует применять с осторожностью одновременно с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями пищевой соли, содержащими калий или другими лекарственными средствами, которые могут повысить содержание калия (например гепарин), при этом рекомендуется регулярный контроль содержания калия в крови.

Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные средства, подавляющие РААС. Поэтому назначение комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил нецелесообразно пациентам данной категории.

Как и при применении других АРА II, антигипертензивный эффект комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил у представителей негроидной расы может быть несколько меньше чем у других пациентов, возможно, вследствие большей распространённости низкого уровня ренина в данной популяции.

Сообщалось о случаях, когда у пациентов, принимающих БКК, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов. Клинических данных в отношении потенциального воздействия амлодипина на фертильность недостаточно.

Учитывая наличие в составе амлодипина, в период применения комбинации амлодипин + олмесартана медоксомил необходим контроль массы тела, количества потребляемой поваренной соли, соблюдение гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии дёсен).

Спруподобная энтеропатия. В очень редких случаях сообщалось о развитии тяжёлой хронической диареи, сопровождающейся существенной потерей массы тела у пациентов, принимавших олмесартана медоксомил от нескольких месяцев до нескольких лет. Возможно, что в основе данных эффектов лежит локальная отсроченная реакция гиперчувствительности. По результатам биопсии, в этих случаях часто наблюдалась атрофия ворсинок кишечника. В случае появления указанных выше симптомов на фоне применения олмесартана медоксомила следует исключить другие возможные причины возникновения диареи. Если же установить возможные причины не удаётся, применение средств, содержащих олмесартана медоксомил, следует прекратить. В случае подтверждения при биопсии наличия спруподобной энтеропатии применение средств, содержащих олмесартана медоксомил, возобновлять не следует, даже после исчезновения симптомов.

В период лечения комбинацией амлодипин + олмесартана медоксомил необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (так как возможно развитие таких побочных эффектов, как головная боль, головокружение, тошнота и повышенная утомляемость, особенно в начале лечения).

• АТХ

  C09DB02

• Фармакологические группы

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

  Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип) в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)