Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид

Комбинированное гипотензивное средство.

Амлодипин — БМКК III поколения, ингибирует трансмембранное поступление Ca²⁺ в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов, расслабляя их. Снижает общее периферическое сопротивление сосудов, что способствует снижению артериального давления (в положении лёжа и стоя). Частота сердечных сокращений и концентрация катехоламинов при длительном применении существенно не изменяется. Повышается скорость клубочковой фильтрации и эффективный почечный кровоток плазмы без изменения фильтрационной способности почек и протеинурии. У пациентов с нормальной функцией ЛЖ изменяются гемодинамические показатели сердца в покое и при физической нагрузке: незначительно повышается сердечный индекс без изменения максимальной скорости нарастания давления и КДО в ЛЖ. Снижение артериального давления не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами. Не изменяются функция SA узла, AV проводимость.

Валсартан — специфический блокатор AT₁ рецепторов ангиотензина II. Увеличение ангиотензина II может стимулировать незаблокированные AT₂ рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ в 20 тысяч раз выше, чем к рецепторам подтипа AT₂. Не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, не способствует накоплению брадикинина или субстанции Р, поэтому развитие сухого кашля маловероятно. Не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Снижение артериального давления не сопровождается изменением частоты сердечных сокращений.

Гидрохлоротиазид — снижает реабсорбцию Na⁺ на уровне кортикального сегмента петли Генле, не влияя на её участок, проходящий в мозговом слое почки, что определяет более слабый диуретический эффект в сравнении с фуросемидом. Блокирует карбоангидразу в проксимальном отделе извитых канальцев, усиливает выведение с мочой K⁺ (в дистальных канальцах Na⁺ обменивается на K⁺), гидрокарбонатов и фосфатов. Практически не влияет на КОС (Na⁺ выводится либо вместе с Cl−, либо с гидрокарбонатом, поэтому при алкалозе усиливается выведение гидрокарбонатов, при ацидозе — хлоридов). Повышает выведение Mg²⁺; задерживает в организме ионы Ca²⁺ и выведение уратов. Диуретический эффект развивается через 1–2 часа, достигает максимума через 4 часа, продолжается 10–12 часов. Действие снижается при уменьшении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при величине её менее 30 мл/мин. У больных несахарным диабетом оказывает антидиуретическое действие (снижает объём мочи и увеличивает её концентрацию). Понижает артериальное давление за счёт уменьшения объёма циркулирующей крови, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих лекарственных средств (эпинефрина, норэпинефрина) и усиления депрессорного влияния на ганглии.

Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида характеризуются линейностью.

Амлодипин

Биодоступность — 64–80 % (не изменяется при приёме пищи). Время достижения максимальной концентрации в плазме — 6–12 часов. Объём распределения — 21 л/кг. Время достижения равновесной концентрации — 7–8 дней.

Связь с белками — 97,5 %. 90 % метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.

При печёночной недостаточности клиренс снижается, что приводит к повышению AUC на 40–60 %.

У пожилых пациентов клиренс снижается незначительно, соответственно увеличивается AUC и период полувыведения. Выведение носит двухфазный характер с конечным периодом полувыведения — 30–50 часов. Выводится почками (10 % — в неизменённом виде, 60 % — в виде метаболитов).

Валсартан

Биодоступность — 23 %. Время достижения максимальной концентрации в плазме — 2–3 часа. При приёме с пищей биодоступность снижается по значению AUC на 40 %, по значению максимальной концентрации на 50 %. Через 8 часов данные показатели сходны как после приёма с пищей, так и при приёме натощак. Снижение AUC не влияет на терапевтический эффект. При слабой и умеренной печёночной недостаточности биодоступность и AUC увеличиваются в 2 раза. Объём распределения (при внутривенном введении) — 17 л. Связь с белками — 94–97 %, преимущественно с альбумином. Метаболизм не выражен. В виде метаболитов определяется 20 % препарата от принятой дозы, фармакологически активный гидроксильный метаболит — менее 10 % от AUC. При внутривенном введении плазменный клиренс — 2 л/ч, почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30 % общего клиренса). Фармакокинетика имеет нисходящий многоэкспоненциальный характер (с периодом полувыведения — менее 1 часа и около 9 часов). Конечный период полувыведения — 6 часов. Выводится в неизменённом виде через кишечник (83 %), почками (13 %).

Гидрохлоротиазид

Абсорбция гидрохлоротиазида после приёма внутрь быстрая (время достижения максимальной концентрации — около 2 часов). В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне. При одновременном приёме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности гидрохлоротиазида по сравнению с приёмом препарата натощак. Величина этого влияния небольшая и клинически незначима. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида после приёма внутрь — 60–80 %.

Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция, с периодом полувыведения 6–15 часов. При многократном применении кинетика гидрохлоротиазида не изменяется и при применении 1 раз в день кумуляция минимальна. Кажущийся V_ss — 4–8 л/кг. 40–70 % циркулирующего в плазме крови гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрациях примерно в 3 раза превышающих таковые в плазме крови.

Гидрохлоротиазид выводится в неизменённом виде.

Более 95 % абсорбированной дозы гидрохлоротиазида выводится в неизменённом виде почками с мочой.

Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид

После приёма внутрь препарата максимальные концентрации амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида достигаются через 6–8, 3 и 2 часа, соответственно. Скорость и степень абсорбции препарата эквивалентны биодоступности амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при приёме каждого из них в виде отдельных таблеток.

Артериальная гипертензия II и III степени.

Повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида, производным дигидропиридина и другим вспомогательным компонентам препарата; беременность и период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени; выраженные нарушения функции ночек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), анурия; рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК; нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию, гиперкалиемию); митральный или аортальный стеноз, и гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; лёгкие и умеренные нарушения функции печени, особенно на фоне обструкции желчевыводящих путей; сахарный диабет; системная красная волчанка.

Безопасность применения препарата у больных после недавно перенесённой трансплантации почки, а также у пациентов с сердечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца не установлена.

Применение при беременности

Как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на ренин-ангиотензин- альдостероновую систему, комбинированное средство амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид не следует назначать при беременности и женщинам, желающим забеременеть. Если беременность выявлена в период лечения, препарат следует отменить как можно скорее.

Пациентки репродуктивного возраста должны быть проинформированы о возможном риске для плода, связанном с применением препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему РААС.

Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Известно, что назначение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС, беременным во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. По данным ретроспективного анализа применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорождённого. При непреднамеренном приёме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодие и нарушения функции почек у новорождённых.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, при беременности возможно развитие эмбриональной или неонатальной тромбоцитопении, а также других нежелательных реакций, наблюдающихся у взрослых пациенток.

Применение комбинации амлодипина и валсартана при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Гидрохлоротиазид экскретируется в грудное молоко.

Неизвестно, выделяются ли валсартан и/или амлодипин с грудным молоком. Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в период грудного вскармливания.

При необходимости приёма препарата в период лактации, следует прекратить грудное вскармливание.

Внутрь (желательно утром), запивая небольшим количеством воды, независимо от приёма пищи. Рекомендуемые суточные дозы препарата:

5 +  160 + 12,5 мг (1 табл., содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 5 + 160 +  12,5 мг);

10 + 160 + 12,5 мг (1 табл., содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид дозах 5 + 160 + 12,5 мг);

10 +  320 + 25 мг (2 табл., содержащие амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 5 + 160 + 12,5 мг).

Максимальная доза препарата — 10 + 320 + 25 мг/сут.

Пациенты старше 65 лет

Коррекция дозы препарата не требуется.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Поскольку безопасность и эффективность препарата у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек или печени

У больных с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина более 30 мл/мин) и печени коррекция дозы препарата не требуется.

Амлодипин

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции повышенной чувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко — гипергликемия.

Нарушения психики: иногда — бессонница/нарушения сна, сонливость, лабильность настроения.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; иногда — вкусовые нарушения, парестезии, обморок, тремор; очень редко — мышечный гипертонус, периферическая нейропатия, нейропатия; частота неизвестна — экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органа зрения: иногда — зрительные нарушения.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: иногда — шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ощущение сильного сердцебиения, приливы крови к лицу; иногда — выраженное снижение артериального давления; очень редко — васкулит, аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: иногда — одышка, ринит; очень редко — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, тошнота; иногда — изменение частоты дефекации, диарея, сухость во рту, диспепсия, рвота; очень редко — гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — повышение активности печёночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови, гепатит, внутрипечёночный холестаз, желтуха.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: иногда — алопеция, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, в том числе экзантема, пурпура, изменение цвета кожи; очень редко — ангионевротический отёк, мультиформная эритема, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: иногда — артралгия, боль в спине, спазмы мышц, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: иногда — нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: иногда — эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, отёки; иногда — астения, дискомфорт, общая слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации.

Лабораторные и инструментальные данные: иногда — повышение или снижение массы тела.

Валсартан

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — снижение гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции гиперчувствительности.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: иногда — вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: иногда — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: иногда — абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — повышение активности печёночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: частота неизвестна — ангионевротический отёк, зуд, сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: иногда — повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — повышение содержания калия в плазме крови.

В клинических исследованиях при применении валсартана в монотерапии, были отмечены следующие НЯ (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ринит, нейтропения, бессонница.

Гидрохлоротиазид

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения; очень редко — агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции повышенной чувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипокалиемия; иногда — гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия; редко — гиперкальциемия, гипергликемия; очень редко — гипохлоремический алкалоз.

Нарушения психики: редко — бессонница/нарушения сна, депрессия.

Со стороны нервной системы: редко — головокружение, головная боль, заторможенность.

Со стороны органа зрения: иногда — зрительные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ортостатическая гипотензия; редко — аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — респираторный дистресс-синдром, отёк лёгких и пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: иногда — снижение аппетита, тошнота, рвота; редко — дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, запор, диарея; очень редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатит, внутрипечёночный холестаз, желтуха.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: иногда — сыпь, крапивница; редко — повышенная фотосенсибилизация, пурпура; очень редко — некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции; обострение кожных проявлений системной красной волчанки.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: иногда — эректильная дисфункция.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — гиперлипидемия; редко — глюкозурия.

Данные о случаях передозировки препарата в настоящее время отсутствуют.

Симптомы передозировки амлодипина

Чрезмерная периферическая вазодилатация, приводящая к рефлекторной тахикардии; выраженное и стойкое снижение артериального давления, в том числе с развитием шока и летального исхода.

Лечение передозировки амлодипина

Приём активированного угля сразу или в течение 2 часов после приёма амлодипина в дозе 10 мг приводит к значительной задержке всасывания. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Выраженное снижение артериального давления, вызванное передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая перевод пациента в положение с приподнятыми конечностями, контроль показателей работы сердца и лёгких, объёма циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления артериального давления и тонуса сосудов может быть полезным применение сосудосуживающего лекарственного средства, если нет противопоказаний к его назначению. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов — внутривенное введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.

Симптомы передозировки валсартана

Гипотензия, тахикардия или брадикардия.

Лечение передозировки валсартана

Симптоматическая терапия; диализ неэффективен.

Симптомы передозировки гидрохлоротиазида

Дегидратация, выраженные электролитные нарушения, спутанность сознания, сухость во рту, летаргия, мышечная слабость, сонливость, тахикардия, гипотензия, олигурия, снижение артериального давления, шок.

Лечение передозировки гидрохлоротиазида

Индукция рвоты, промывание желудка, внутривенное введение жидкости, электролитов, симптоматическая терапия. Специфический антидот неизвестен.

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приёма внутрь.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22 %). Несмотря на то что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин. Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Индукторы изофермента CYP3A4. Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный) и амлодипина может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин и индукторы изофермента CYP3A4.

Циметидин. При одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.

Грейпфрутовый сок. Одновременный однократный приём 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина, однако следует учитывать возможность генетического полиморфизма изофермента CYP3A4. В связи с этим, одновременное применение комбинации амлодипина и аторвастатина и грейпфрута или грейпфрутового сока не рекомендуется в виду возможного повышения биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может приводить к усилению антигипертензивного эффекта амлодипина.

НПВС. В отличие от других БКК, клинически значимое взаимодействие амлодипина не было обнаружено при совместном применении с НПВС, особенно индометацином.

Алюминий/магнийсодержащие антациды. Однократный приём этих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил. Однократный приём 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина. При одновременном применении каждое из этих лекарственных средств снижает артериальное давление.

Дигоксин. При одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев сывороточная концентрация и почечный клиренс дигоксина не изменяются.

Этанол (алкогольные напитки). При однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику этанола.

Варфарин. Амлодипин не влияет на изменение ПВ, вызванное варфарином.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия амлодипина и циклоспорина проводились только у пациентов после трансплантации почки. Эти исследования показали, что амлодипин может либо не влиять на C_min циклоспорина в плазме крови, либо повышать её вплоть до 40 %. Следует рассмотреть возможность контроля концентрации циклоспорина в плазме крови у пациентов после трансплантации почки при применении такой комбинации.

Такролимус. Существует риск повышения концентрации такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание развития токсичности такролимуса при применении амлодипина у пациентов, получающих лечение такролимусом, требуется мониторинг его концентрации в крови и коррекция дозы при необходимости.

Дантролен. В опытах на животных при одновременном применении верапамила и дантролена внутривенно отмечались случаи летальной фибрилляции предсердий и сердечно-сосудистой недостаточности в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать применения БКК, таких как амлодипин, у пациентов с подозрением или подтверждённой злокачественной гипертермией, а также во время лечения данного состояния.

Симвастатин. Многократное одновременное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению концентрации симвастатина на 77 % по сравнению с монотерапией симвастатином. Следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Влияние на результаты лабораторных тестов. Неизвестно.

Другие лекарственные средства. Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками. Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин). При совместном применении БКК с препаратами лития возможно усиление нейротоксичности лития (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Валсартан

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Препараты и вещества, влияющие содержание калия в сыворотке крови: при одновременном назначении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить частый контроль содержания калия в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2: назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II одновременно с НПВС может привести к ослаблению гипотензивного эффекта. У пожилых пациентов, пациентов с дефицитом ОЦК (в том числе получающих терапию диуретическими средствами) или с нарушением функции почек одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензииа II и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек. При начале или изменении режима применения пациентами антагонистов рецепторов ангиотензина II с НПВС рекомендуется регулярный мониторинг функции почек.

Одновременное применение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1B1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может приводить к увеличению системной биодоступности валсартана.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с другими препаратами, влияющими на РААС, приводит к повышению частоты возникновения случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушению функции почек. Необходимо контролировать показатели артериального давления, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при применении препарата.

Следует избегать одновременного применения препаратов, содержащих АРАН, включая комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, с другими средствами, оказывающими влияние на РААС у пациентов с сахарным диабетом и тяжёлой почечной недостаточностью.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРАН отмечалось обратимое повышение содержания лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений лития, поэтому рекомендуется контроль содержания лития в сыворотке крови. Риск токсических проявлений, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с комбинацией амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид и диуретиками.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с ингибиторами АПФ и диуретиками сообщалось о случаях обратимого повышения плазменной концентрации лития и его токсического действия. Поэтому при одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития рекомендуется контроль концентрации лития в плазме крови.

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие миорелаксантов периферического действия.

Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия тиазидного компонента препарата при одновременном применении с НПВС, например, с ацетилсалициловой кислотой (АСК), индометацином. Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности.

Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном назначении других диуретиков, ГКС, АКТГ, амфотерицина В, карбеноксолона и АСК (в дозе более 3 г).

Тиазидные диуретики могут вызвать такие нежелательные эффекты как гипокалиемия или гипомагниемия; данные состояния повышают риск развития аритмии при одновременном применении сердечных гликозидов.

При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или гипогликемических средств для приёма внутрь. Поскольку при применении гидрохлоротиазида вместе с метформином возможно развитие молочнокислого ацидоза (вследствие нарушения функции на фоне терапии гидрохлоротиазидом), следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, получающих лечение метформином.

Возможно повышение биодоступности тиазидного диуретика при одновременном применении м-холиноблокаторов (например атропин, бипериден), что, по-видимому, связано со снижением моторики ЖКТ и замедлением скорости опорожнения желудка.

Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном назначении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Колестирамин уменьшает всасывание тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид.

При совместном применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с витамином D или солями кальция возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови.

Одновременное назначение циклоспорина может повысить риск развития гиперурикемии и появления симптомов, напоминающих обострение подагры.

У пациентов, принимающих гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином возможно развитие гипонатриемии. Поскольку у больных, получающих одновременно терапию гидрохлоротиазидом и карбамазепином, возможно развитие гипонатриемии, при назначении препарата вместе с карбамазепином следует проводить соответствующий контроль содержания натрия в плазме крови.

Одновременное назначение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может привести к увеличению частоты развития реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу; увеличению риска развития побочных эффектов амантадина; усилению гипергликемического действия диазоксида; уменьшению выведения почками цитотоксических средств (например циклофосфамида, метотрексата) и к потенцированию их миелосупрессивного действия.

Нарушения функции почек. При применении препарата необходимо проводить регулярный контроль содержания креатинина и калия в плазме крови.

Отмена бета-адреноблокаторов

При необходимости отмены бета-адреноблокаторов перед началом терапии препаратом, дозу бета-адреноблокаторов следует уменьшать постепенно. Поскольку в состав препарата не входит бета-адреноблокатор, применение препарата не предотвращает развитие синдрома отмены, возникающего при резком прекращении терапии бета-адреноблокаторами.

Выраженное снижение артериального давления

В контролируемых исследованиях при применении препарата в максимальной суточной дозе (10 мг +  320 мг +  25 мг) у пациентов с артериальной гипертензией II и III степени в 1,7 % случаев наблюдалось выраженное снижение артериального давления, включая ортостатическую гипотензию (по сравнению 1,8, 0,4 и 0,2 % на фоне комбинированной терапии валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 320 мг +  25 мг, амлодипин + валсартан в дозе 10 мг +  320 мг и амлодипин + гидрохлоротиазид в дозе 10 мг + 25 мг, соответственно). В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить с приподнятыми ногами, при необходимости провести внутривенную инфузию 0,9 % раствора натрия хлорида. После стабилизации артериального давления лечение препаратом может быть продолжено.

Гипонатриемия и/или снижение объёма циркулирующей крови

У больных с активированной РААС (например при дефиците объёма циркулирующей крови и/или гипонатриемии, а также у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков), при приёме антагонистов ангиотензиновых рецепторов, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения препаратом следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или объёма циркулирующей крови или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением. При применении препарата необходимо проводить регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.

Изменение концентрации калия в плазме крови

В контролируемых исследованиях при применении комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в максимальной суточной дозе 10 мг +  320 мг +  25 мг у пациентов с умеренной и тяжёлой степенью артериальной гипертензии частота развития гипокалиемии (содержание калия в плазме крови менее 3,5 ммоль/л) составляла 9,9 % по сравнению с 24,5, 6,6 и 2,7 % на фоне комбинированной терапии амлодипин + гидрохлоротиазид в дозе 10 мг +  25 мг, валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 320 мг + 25 мг и амлодипин + валсартан в дозе 10 мг +  320 мг соответственно. Частота отмены терапии вследствие развития гипокалиемии составляла 0,2 % (1 пациент) в группах препарата и амлодипин + гидрохлоротиазид. У пациентов, получавших лечение препаратом, гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови более 5,7 ммоль /л) отмечалась в 0,4 % случаев (по сравнению с 0,2 0,7 % на фоне применения двойных комбинаций). При применении препарата в контролируемом исследовании взаимопротивоположные эффекты валсартана в дозе 320 мг в сутки и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг в сутки на содержание калия в сыворотке крови практически уравновешивали друг друга у многих пациентов. В остальных случаях у пациентов отмечалась либо гипо-, либо гиперкалиемия. При применении препарата необходимо проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Другие метаболические нарушения

Тиазидные диуретики могут нарушать толерантность к глюкозе и повышать плазменные концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты.

При применении тиазидных диуретиков возможно снижение выведения кальция, приводящее к развитию умеренной гиперкальциемии. Выраженная гиперкальциемия на фоне терапии препаратом может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе.

Некоторые побочные эффекты препарата, в том числе головокружение или зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на способность управлять автотранспортом и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  C09DX01

• Фармакологические группы

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

  Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип) в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)