Амлодипин + Валсартан

Комбинированное гипотензивное средство.

Амлодипин — БМКК III поколения, ингибирует трансмембранное поступление Ca²⁺ в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов, расслабляя их. Снижает общее периферическое сопротивление сосудов, что способствует снижению артериального давления (в положении лёжа и стоя). Частота сердечных сокращений и концентрация катехоламинов при длительном применении существенно не изменяется. Повышается скорость клубочковой фильтрации и эффективный почечный кровоток плазмы без изменения фильтрационной способности почек и протеинурии. У пациентов с нормальной функцией ЛЖ изменяются гемодинамические показатели сердца в покое и при физической нагрузке: незначительно повышается сердечный индекс без изменения максимальной скорости нарастания давления и КДО в ЛЖ. Снижение артериального давления не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами. Не изменяются функция SA узла, AV проводимость.

Валсартан — специфический блокатор AT₁ рецепторов ангиотензина II. Увеличение ангиотензина II может стимулировать незаблокированные AT₂ рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ в 20 тысяч раз выше, чем к рецепторам подтипа AT₂. Не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, не способствует накоплению брадикинина или субстанции Р, поэтому развитие сухого кашля маловероятно. Не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Снижение артериального давления не сопровождается изменением частоты сердечных сокращений. Комбинация двух препаратов усиливает гипотензивный эффект по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Фармакокинетика амлодипина и валсартана имеет линейный характер.

Амлодипин

Биодоступность — 64–80 % (не изменяется при приёме пищи). Время достижения максимальной концентрации в плазме — 6–12 часов. Объём распределения — 21 л/кг. Время достижения равновесной концентрации — 7–8 дней.

Связь с белками — 97,5 %. 90 % метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.

При печёночной недостаточности клиренс снижается, что приводит к повышению AUC на 40–60 %.

У пожилых пациентов клиренс снижается незначительно, соответственно увеличивается AUC и период полувыведения. Выведение носит двухфазный характер с конечным периодом полувыведения — 30–50 часов. Выводится почками (10 % — в неизменённом виде, 60 % — в виде метаболитов).

Валсартан

Биодоступность — 23 %. Время достижения максимальной концентрации в плазме — 2–3 часа. При приёме с пищей биодоступность снижается по значению AUC на 40 %, по значению максимальной концентрации на 50 %. Через 8 часов данные показатели сходны как после приёма с пищей, так и при приёме натощак. Снижение AUC не влияет на терапевтический эффект. При слабой и умеренной печёночной недостаточности биодоступность и AUC увеличиваются в 2 раза. Объём распределения (при внутривенном введении) — 17 л. Связь с белками — 94–97 %, преимущественно с альбумином. Метаболизм не выражен. В виде метаболитов определяется 20 % препарата от принятой дозы, фармакологически активный гидроксильный метаболит — менее 10 % от AUC. При внутривенном введении плазменный клиренс — 2 л/ч, почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30 % общего клиренса). Фармакокинетика имеет нисходящий многоэкспоненциальный характер (с периодом полувыведения — менее 1 часа и около 9 часов). Конечный период полувыведения — 6 часов. Выводится в неизменённом виде через кишечник (83 %), почками (13 %).

Амлодипин + валсартан

Всасывание эквивалентно биодоступности каждого препарата в отдельности. Максимальная концентрация в плазме амлодипина + валсартана — 6–8 часов и 3 часа соответственно.

Артериальная гипертензия.

Повышенная чувствительность, односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерий единственной почки, недавно перенесённая трансплантация почки, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), беременность, период лактации.

Печёночная недостаточность (особенно при обструктивных заболеваниях желчных путей), хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), митральный или аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия, гиперкалиемия, гипонатриемия и/или снижение объёма циркулирующей крови.

Как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на ренин-ангиотензин- альдостероновую систему, комбинированное средство амлодипина и валсартана не следует назначать при беременности и женщинам, желающим забеременеть. Если беременность выявлена в период лечения, препарат следует отменить как можно скорее.

Пациентки репродуктивного возраста должны быть проинформированы о возможном риске для плода, связанном с применением препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин- альдостероновую систему РААС.

Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Известно, что назначение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС, беременным во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. По данным ретроспективного анализа применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорождённого. При непреднамеренном приёме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодие и нарушения функции почек у новорождённых.

Применение комбинации амлодипина и валсартана при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяются ли валсартан и/или амлодипин с грудным молоком. Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять комбинацию амлодипина и валсартана в период грудного вскармливания.

При необходимости приёма препарата в период лактации, следует прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, независимо от приёма пищи, запивая небольшим количеством воды, по 1 таблетке 1 раз в сутки (амлодипин/валсартан в дозе 5/80 мг, 5/160 мг или 10/160 мг).

Пациентам с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 30 мл/мин), печёночной недостаточностью (в том числе с явлениями холестаза), пожилым пациентам изменений дозы не требуется.

Частота: очень часто (более10 %), часто (1 %–10 %), иногда (0,1–1 %), редко (0,001–0,1 %), в отдельных случаях (менее 0,001 %).

Аллергические реакции

Редко — реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; иногда — головокружение (в том числе на фоне ортостатической гипотензии), сонливость, парестезии; редко — тревожность.

Со стороны органов чувств

Редко — нарушения зрения, шум в ушах; иногда — головокружение вестибулярного генеза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Иногда — тахикардия, сердцебиение, ортостатическая гипотензия; редко — обморок, выраженное снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы

Иногда — кашель, боль в глотке и гортани.

Со стороны пищеварительной системы

Иногда — диарея, тошнота, боль в животе, запор, сухость во рту.

Со стороны кожных покровов

Иногда — кожная сыпь, эритема; редко — гипергидроз, сыпь, зуд.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Иногда — отёчность суставов, боль в спине, артралгия; редко — мышечные спазмы, ощущение тяжести во всем теле. Со стороны мочеполовой системы: редко — поллакиурия, полиурия, эректильная дисфункция.

Прочие

Часто — назофарингит, грипп, пастозность или отёк лица, периферические отёки, повышенная утомляемость, «приливы» крови к коже лица, астения, ощущение жара.

Лабораторные показатели

Гиперазотемия (более 3,1 ммоль/л).

Побочные эффекты при монотерапии амлодипином

Наиболее часто — тошнота; реже — алопеция, изменение частоты дефекации, диспепсия, одышка, ринит, гастрит, гиперплазия слизистой оболочки дёсен, гинекомастия, гипергликемия, эректильная дисфункция, учащение мочеиспускания, лейкопения, общее недомогание, эмоциональная лабильность, сухость во рту, миалгия, периферическая нейропатия, панкреатит, гепатит, гипергидроз, тромбоцитопения, васкулит, ангионевротический отёк, мультиформная эритема; увеличение частоты отёка лёгких при отсутствии значительного влияния на частоту ухудшения течения хронической сердечной недостаточности (III и IV ст. по NYHA).

Побочные эффекты при монотерапии валсартаном

Вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ринит, нейтропения, бессонница, гиперкреатининемия, гиперазотемия, гиперкалиемия.

Симптомы передозировки амлодипина

Чрезмерная периферическая вазодилатация, приводящая к рефлекторной тахикардии; выраженное и стойкое снижение артериального давления, в том числе с развитием шока и летального исхода.

Лечение передозировки амлодипина

Приём активированного угля сразу или в течение 2 часов после приёма амлодипина в дозе 10 мг приводит к значительной задержке всасывания. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Выраженное снижение артериального давления, вызванное передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая перевод пациента в положение с приподнятыми конечностями, контроль показателей работы сердца и лёгких, объёма циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления артериального давления и тонуса сосудов может быть полезным применение сосудосуживающего лекарственного средства, если нет противопоказаний к его назначению. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов — внутривенное введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.

Симптомы передозировки валсартана

Гипотензия, тахикардия или брадикардия.

Лечение передозировки валсартана

Симптоматическая терапия; диализ неэффективен.

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приёма внутрь.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22 %). Несмотря на то что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин. Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Индукторы изофермента CYP3A4. Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный) и амлодипина может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин и индукторы изофермента CYP3A4.

Циметидин. При одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.

Грейпфрутовый сок. Одновременный однократный приём 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина, однако следует учитывать возможность генетического полиморфизма изофермента CYP3A4. В связи с этим, одновременное применение комбинации амлодипина и аторвастатина и грейпфрута или грейпфрутового сока не рекомендуется в виду возможного повышения биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может приводить к усилению антигипертензивного эффекта амлодипина.

НПВС. В отличие от других БКК, клинически значимое взаимодействие амлодипина не было обнаружено при совместном применении с НПВС, особенно индометацином.

Алюминий/магнийсодержащие антациды. Однократный приём этих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил. Однократный приём 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина. При одновременном применении каждое из этих лекарственных средств снижает артериальное давление.

Дигоксин. При одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев сывороточная концентрация и почечный клиренс дигоксина не изменяются.

Этанол (алкогольные напитки). При однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику этанола.

Варфарин. Амлодипин не влияет на изменение ПВ, вызванное варфарином.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия амлодипина и циклоспорина проводились только у пациентов после трансплантации почки. Эти исследования показали, что амлодипин может либо не влиять на C_min циклоспорина в плазме крови, либо повышать её вплоть до 40 %. Следует рассмотреть возможность контроля концентрации циклоспорина в плазме крови у пациентов после трансплантации почки при применении такой комбинации.

Такролимус. Существует риск повышения концентрации такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание развития токсичности такролимуса при применении амлодипина у пациентов, получающих лечение такролимусом, требуется мониторинг его концентрации в крови и коррекция дозы при необходимости.

Дантролен. В опытах на животных при одновременном применении верапамила и дантролена внутривенно отмечались случаи летальной фибрилляции предсердий и сердечно-сосудистой недостаточности в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать применения БКК, таких как амлодипин, у пациентов с подозрением или подтверждённой злокачественной гипертермией, а также во время лечения данного состояния.

Симвастатин. Многократное одновременное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению концентрации симвастатина на 77 % по сравнению с монотерапией симвастатином. Следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Влияние на результаты лабораторных тестов. Неизвестно.

Другие лекарственные средства. Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками. Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин). При совместном применении БКК с препаратами лития возможно усиление нейротоксичности лития (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Валсартан

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Препараты и вещества, влияющие содержание калия в сыворотке крови: при одновременном назначении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить частый контроль содержания калия в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2: назначение антагонистов рецепторов ангнотензина II одновременно с НПВС может привести к ослаблению гипотензивного эффекта. У пожилых пациентов, пациентов с дефицитом ОЦК (в том числе получающих терапию диуретическими средствами) или с нарушением функции почек одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензииа II и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек. При начале или изменении режима применения пациентами антагонистов рецепторов ангиотензина II с НПВС рекомендуется регулярный мониторинг функции почек.

Одновременное применение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1B1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может приводить к увеличению системной биодоступности валсартана.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с другими препаратами, влияющими на РААС, приводит к повышению частоты возникновения случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушению функции почек. Необходимо контролировать показатели артериального давления, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при применении препарата

Амлодипин+Валсартан с другими препаратами, влияющими на РААС.

Следует избегать одновременного применения препаратов, содержащих АРАН, включая комбинацию амлодипина и валсартана, с другими средствами, оказывающими влияние на РААС у пациентов с сахарным диабетом и тяжёлой почечной недостаточностью.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРАН отмечалось обратимое повышение содержания лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений лития, поэтому рекомендуется контроль содержания лития в сыворотке крови. Риск токсических проявлений, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с комбинацией амлодипина и валсартана и диуретиками.

При комбинированной терапии амлодипином и валсартаном достигается контроль артериального давления с меньшей вероятностью развития отёков, чем при монотерапии амлодипином.

Перед началом терапии препаратом, в случае необходимости отмены бета- адреноблокаторов, их дозу уменьшают постепенно (для предотвращения развития синдрома «отмены»).

При снижении объёма циркулирующей крови и/или гипонатриемии (на фоне приёма диуретиков), при приёме блокаторов ангиотензиновых рецепторов возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии, поэтому перед началом лечения следует провести коррекцию гипонатриемии и/или снижения объёма циркулирующей крови, или начинать терапию под медицинским наблюдением.

Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. При непреднамеренном приёме валсартана у беременных женщин описаны спонтанные аборты, маловодие и нарушения функции почек у новорождённых, поэтому в случае наступления беременности в период лечения препарат следует немедленно отменить.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  C09DB01

• Фармакологические группы

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

  Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип) в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)