Аримокломол

Аримокломол — стимулятор естественного пути восстановления клеток с помощью активации соединений, называемых «молекулярными шаперонами».

Увеличивает выработку защитных белков теплового шока (HSP) в клетках, подвергающихся физиологическому стрессу, например, поражённых болезнью.

Активирует белки, которые действуют как фармакологические шапероны для восстановления клеток и уменьшения неправильной укладки и агрегации белков, тем самым позволяя клеткам перерабатывать накопленные липиды

Болезнь Ниманна-Пика (БНП) типа С нарушает транспорт холестерина и липидов внутрь клеток, что приводит к аномальному накоплению этих веществ в различных тканях организма, включая мозговую ткань.

Абсорбция

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max), медиана: ~0,5 ч.

В дозе, вдвое превышающей максимальную (здоровые добровольцы)

• Пиковая плазменная концентрация (C_max), устойчивое состояние (день 6) — 2090 нг/мл.
• AUC_(0–8 ч), устойчивое состояние (день 6): 7207 ч × нг/мл.

Распределение

Связь с белками плазмы ~10 %.

Объём распределения (V_d) — 211 л.

Биотрансформация

Преимущественно метаболизируется посредством глутатионирования, О-глюкуронирования и расщепления NO-оксима.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) ~4 ч.

Клиренс креатинина (Cl) — 34 л/ч.

Выведение — с мочой 77,5 % (42 % в неизменённом виде), с фекалиями ~12 %.

Болезнь Ниманна-Пика, тип С.

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 2-х лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении аримокломола у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, аримокломол может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Пероральное введение беременным крысам и кроликам в период органогенеза приводило к постимплантационной потере и структурным аномалиям у потомства. Это произошло при воздействии, превышающем максимально рекомендуемую суточную дозу для человека (МРДЧ) в 372 мг в 10 и 5 раз соответственно для крыс и кроликов.

Применение аримокломола во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому аримокломол не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции аримокломола в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии аримокломолом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии аримокломолом для женщины.

Фертильность

На основании результатов исследований проведённых на животных, аримокломол может нарушать фертильность у женщин и мужчин репродуктивного возраста.

В исследовании фертильности крыс пероральный приём аримокломола привёл к снижению фертильности у самцов и самок в 9 раз и увеличению предимплантационной потери в 5 раз по сравнению с воздействием на человека, на основании AUC при МРЧД.

Неизвестно, являются ли эти эффекты обратимыми.

У пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — различий в фармакокинетике не наблюдается.

Пациенты с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класс B и  С по классификации Чайлд-Пью) — не изучено.

У педиатрический пациентов в возрасте младше 2-х лет безопасность и эффективность не установлены.

Перорально (внутрь).

Показан для лечения неврологических проявлений болезни Ниманна-Пика типа С у взрослых и детей в возрасте ≥2 лет, в комбинации с миглустатом.

Для расчёта дозы используется фактическая масса тела.

Взрослые

• >30–55 кг: 93 мг 3 раза в сутки;
• >55 кг: 124 мг 3 раза в сутки.

Дети в возрасте ≥2 лет

• 8–15 кг: 47 мг 3 раза в сутки;
• >15–30 кг: 62 мг 3 раза в сутки;
• >30–55 кг: 93 мг 3 раза в сутки;
• >55 кг: 124 мг 3 раза в сутки.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — инфекции верхних дыхательных путей (31 %), диарея (23 %), уменьшение веса (15 %), снижение аппетита (12 %), тремор (12 %), крапивница (12 %), головная боль (12 %), инфекции нижних дыхательных путей (12 %), приступ (12 %).

Аримокломол может усиливать системное воздействие субстратов OCT2.

Гиперчувствительность

• Реакции гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отёк), зарегистрированные в ходе клинических испытаний в течение первых 2 месяцев лечения.
• Прекратить приём в случае возникновения серьёзных реакций гиперчувствительности.
• При возникновении лёгкой или умеренной реакции гиперчувствительности прекратить преем аримокломола и немедленно приступить к лечению. Наблюдать за состоянием пациента до исчезновения признаков и симптомов.

Эмбриофетальная токсичность

• Может вызвать эмбриофетальный вред при применении во время беременности.
• Требуется информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода

Повышенный креатинин

• Среднее увеличение сывороточного креатинина (10–20%) произошло по сравнению с исходным показателем. После прекращения терапии данный эффект проходил. Явление возникало в основном в первый месяц лечения и не было связано с изменениями функции клубочков.
• Увеличение может быть связано с ингибированием транспортёров почечной канальцевой секреции.
• Рекомендуется использовать другие показатели, не основанные на креатинине, для оценки функции почек (например, азот мочевины, цистатин С, СКФ).

Препарат может вызывать диарею, головную боль и другие побочные эффекты, в связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

• АТХ

  N07XX17

• Фармакологическая группа

  Прочие нейротропные средства

• Код МКБ 10

  E75.2 Другие сфинголипидозы

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)