Атазанавир + Кобицистат

Атазанавир + Кобицистат — комбинированный антиретровирусный препарат с фиксированной дозой, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами.

Атазанавир — азапептидный ингибитор протеазы ВИЧ-1, селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрёстная резистентность).

Кобицистат — ингибитор ферментов цитохрома P450 (CYP) семейства CYP3A.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 3,5 часа (атазанавир); 3 часа (кобицистат).

Максимальная плазменная концентрация (C_max) — 3,91 мкг/мл (атазанавир)

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 46,13 мкг × ч/мл (атазанавир).

Распределение

Связь с белками плазмы — 86% (атазанавир); 97–98 % (кобицистат).

Ботрансформация

Атазанавир

Атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 с образованием окислённых метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путём N-дезалкилирования и гидролиза.

Кобицистат

Кобицистат метаболизируется ферментами CYP3A и в незначительной степени ферментами CYP2D6. Не подвергается глюкуронированию.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 7,5 ч (атазанавир); 3–4 часа (кобицистат).

Кобицистат выводится 86,2 % — с калом; 8,2 % — с мочой.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в сочетании с другими антиретровирусными (АРТ) препаратами у пациентов с массой тела ≥35 кг.

• Гиперчувствительность;
• одновременное применение с препаратами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A или UGT1A1 и для которых повышенные концентрации взаимодействующих препаратов в плазме крови связаны с серьёзными и/или опасными для жизни явлениями.
• одновременное применение с препаратами, которые сильно индуцируют CYP3A, что может привести к уменьшению экспозиции и потере эффективности комбинации Атазанавир + Кобицистат.
• отсутствие адекватных методов контрацепции;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Атазанавир + Кобицистат при беременности у человека не проведено.

Атазанавир

У младенцев, подвергшихся воздействию атазанавира внутриутробно , в первые несколько дней жизни может развиться тяжёлая гипербилирубинемия.

Атазанавир должен применяться при беременности только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

Умеренный объём данных у беременных женщин (от 300 до 1000 исходов беременности) показал отсутствие токсичности атазанавира в виде пороков развития у плода. Исследования на животных не показали признаков токсичности в отношении репродуктивной системы.

Кобицистат

Исследования на животных не выявили доказательств повреждения плода при воздействии до 1,4 (крысы) и 3,3 (кролики) максимальной рекомендованной дозы для человека 150 мг.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Воздействие кобицистата при совместном применении с атазанавиром может значительно снижать в плазме уровни атазанавира во время беременности. Низкое воздействие атазанавира может быть связано с повышенным риском неудачи лечения и повышенным риском передачи ВИЧ-1 ребёнку.

Атазанавир + Кобицистат не следует применять во время беременности, женщины, забеременевшие во время терапии препаратом, должны быть переведены на альтернативный режим лечения.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Атазанавир + Кобицистат в период грудного вскармливания не проведено.

Атазанавир обнаруживался в грудном молоке, что подтверждено данными исследования на крысах. Нет данных о влиянии атазанавира на секрецию грудного молока.

Неизвестно, проникает ли кобицистат в человеческое грудное молоко.

Экспериментальные исследования показали выделение кобицистата в молоко лактирующих животных.

ВИЧ проникает в грудное молоко. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

Безопасность и эффективность у детей с массой тела менее 35 кг не установлены.

Перорально (внутрь).

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — общий билирубин >2,5 × ВГН (65 %), желтушное окрашивание глаз (15 %), желтуха (13 %), тошнота (12 %).

Часто — желтуха (5 %), сыпь (5 %), уровень креатининкиназы >10 × ВГН (5 %), уровень амилазы >2 × ВГН (4 %), уровень АЛТ/АСТ >5 × ВГН (3 %), желтушное окрашивание глаз (3 %), глюкозурия ≥1000 мкг/дл (3 %), гематурия (3 %), ГГТ > 5 × ВГН (2 %), тошнота (2 %), нефролитиаз (2 %), желудочно-кишечные расстройства: диарея, рвота, боль в верхней части живота (<2 %), усталость (<2 %), рабдомиолиз (<2 %), головная боль (<2 %), депрессия, аномальные сновидения, бессонница (<2 %), нефропатия, синдром Фанкони (<2 %).

Лечение передозировки комбинации Атазанавир + Кобицистат должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфического антидота при передозировке комбинации Атазанавир + Кобицистат не существует. Поскольку атазанавир в значительной степени метаболизируется в печени, а атазанавир и кобицистат тесно связаны с белками плазмы, маловероятно, что препарат Атазанавир + Кобицистат будет значительно удалён с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Атазанавир

Симптомы

В ходе клинических испытаний приём здоровыми добровольцами доз атазанавира до 1 200 мг однократно не сопровождался какими-либо нежелательными явлениями.

Единственный случай передозировки атазанавиром ВИЧ-инфицированным пациентом, принявшим 29,2 г препарата (доза, в 73 раза превышающая рекомендованную дозу 400 мг) сопровождался бессимптомной блокадой обеих ножек пучка Гиса и удлинением интервала PR. Данные признаки на ЭКГ исчезли спонтанно. Ожидаемыми симптомами передозировки препарата являются желтуха без изменений результатов печёночных тестов (из-за повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PR).

Лечение

Специфического антидота нет. При передозировке атазанавира следует осуществлять контроль основных физиологических показателей, вести наблюдение за общим состоянием пациента, контролировать ЭКГ, назначить промывание желудка, вызвать рвоту для удаления остатков препарата, рекомендуется приём активированного угля.

Диализ неэффективен для выведения препарата из организма, так как атазанавир характеризуется интенсивным метаболизмом в печени и высокой степенью связывания с белками.

Атазанавир

Атазанавир метаболизируется в печени с участием системы цитохрома P450; он также является ингибитором изофермента CYP3A4, входящего в данную систему. Совместное применение атазанавира и других препаратов с теми же путями метаболизма (БКК, некоторые ингибиторы З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), иммунодепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы), может увеличить концентрацию одного из них в плазме, что может привести к усилению выраженности или пролонгации его терапевтических и побочных эффектов.

Совместное применение атазанавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицин), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме и снижению вследствие этого его терапевтической активности. Совместное применение атазанавира и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме. Выраженность изофермент CYP3A4-опосредованных взаимодействий атазанавира с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приёме атазанавира с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Для полноты информации о взаимодействиях лекарственных препаратов с ритонавиром следует ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Препараты, которые не следует назначать совместно с атазанавиром

Хинидин: применение вместе с комбинацией атазанавир/ритонавир противопоказано в связи с риском серьёзных и угрожающих жизни аритмий.

Рифампицин: при совместном применении атазанавира с рифампицином значительно снижается концентрация атазанавира в плазме крови, что ведёт к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к атазанавиру. Одновременное применение атазанавира и рифампицина противопоказано.

Иринотекан: атазанавир ингибирует УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ) и может оказывать влияние на метаболизм иринотекана, вызывая повышение его токсичности, поэтому совместное применение с атазанавира с иринотеканом противопоказано.

Бепридил: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с атазанавиром противопоказано.

Производные эрготамина (дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин, метилэргометрин): в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с атазанавиром противопоказано. Проявления острой токсичности производных эрготамина: периферический вазоспазм, ишемия конечностей и других зон.

Цизаприд: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с атазанавиром противопоказано.

Ловастатин, симвастатин: повышенный риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингаляционные бета2-адреномиметики (салметерол): повышенный риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, свойственных салметеролу, в том числе удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия. Совместное применение салметерола и атазанавира не рекомендуется.

Пимозид: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с атазанавиром противопоказано.

Индинавир: комбинированное применение с атазанавиром не рекомендуется, так как оба препарата могут вызывать гипербилирубинемию.

Мидазолам, триазолам: совместное применение с атазанавиром противопоказано в связи с возможностью повышения концентрации мидазолама/триазолама и высоким риском продления седативного эффекта и угнетения дыхания.

Варфарин: при совместном применении с атазанавиром повышается риск развития тяжёлых, угрожающих жизни кровотечений, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): комбинация с атазанавиром противопоказана, так как концентрация атазанавира в плазме может снижаться, приводя к утрате терапевтического действия и развитию резистентности.

Для приведённых ниже препаратов может потребоваться изменение режима дозирования в связи с ожидаемыми взаимодействиями.

Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин: применение покрытых кишечнорастворимой оболочкой капсул диданозина вместе с атазанавиром или с препаратами атазанавир и/или ритонавир и пищей уменьшает биодоступность диданозина.

Диданозин следует принимать через 2 часа после приёма атазанавира.

Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир: снижает активность атазанавира при одновременном применении; атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Высокие концентрации тенофовира могут усиливать побочные эффекты, связанные с приёмом тенофовира, в том числе действие на функцию почек, поэтому следует осуществлять мониторинг побочных эффектов тенофовира у пациентов.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз: комбинированная терапия препаратами атазанавир и эфавиренз приводит к уменьшению эффекта атазанавира, поэтому её следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается её использовать только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. При этом атазанавир 400 мг и ритонавир 100 мг назначают в виде однократной дозы во время еды, а эфавиренз — натощак, перед сном.

Невирапин: невирапин, являясь индуктором изофермента CYP3A4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Ингибиторы протеазы

Боцепревир: при совместном применении препарата атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг один раз в день с боцепревиром в дозе 800 мг три раза в день концентрация атазанавира в крови снижается, в то время как концентрация боцепревира существенно не изменяется.

Саквинавир (мягкие желатиновые капсулы): эффект саквинавира возрастает при совместном приёме с атазанавиром. Данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию данной комбинации, нет.

Ритонавир: при совместном применении с атазанавиром концентрация атазанавира увеличивается.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ: одновременное применение комбинации атазанавир/ритонавир с другими ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Другие препараты

Антациды и буферные препараты: при совместном применении с антацидными и буферными препаратами снижается концентрация атазанавира в плазме крови. Атазанавир следует назначать за 2 часа до или через 1 час после приёма таких препаратов.

Антиаритмические препараты

Амиодарон, лидокаин (при парентеральном введении), хинидин: при одновременном применении с атазанавиром возможно увеличение их концентраций. Приём в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется следить за концентрацией этих препаратов в плазме.

Комбинация атазанавир/ритонавир противопоказана для совместного применения с хинидином из-за возможности возникновения серьёзных или угрожающих жизни реакций (аритмия).

Бета-адреноблокаторы

Атенолол: при одновременном применении атазанавира с бета-адреноблокаторами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается, поэтому коррекция режима дозирования не требуется.

БКК

Дилтиазем: совместное применение с атазанавиром приводит к усилению действия дилтиазема и его метаболита дезацетилдилтиазема. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50 % и контроль ЭКГ.

Другие БКК, такие как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил: следует соблюдать осторожность при совместном применении, необходимо титрование дозы БКК, контроль ЭКГ.

Антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан): бозентан метаболизируется посредством изофермента CYP3A4, являясь его индуктором. Концентрация атазанавира в плазме может снижаться при одновременном применении атазанавира с бозентаном, но без ритонавира. В связи с этим комбинация атазанавир/бозентан может применяться только с ритонавиром.

Ниже приводятся режимы дозирования

1. Назначение бозентана пациентам, принимающим атазанавир/ритонавир в течение не менее 10 суток: бозентан в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).
2. Назначение комбинации атазанавир/ритонавир пациентам, принимающим бозентан: прекратить приём бозентана не менее чем за 36 часов до приёма комбинации атазанавир/ритонавир. Не ранее чем по прошествии 10 суток после начала приёма комбинации атазанавир/ритонавир возобновить приём бозентана в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин: при совместном применении с атазанавиром действие аторвастатина может усиливаться. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать. Необходимо соблюдать осторожность. Следует использовать наименьшие эффективные дозы аторвастатина в комбинациях с атазанавиром или атазанавир/ритонавир.

Правастатин, флувастатин: потенциал взаимодействий в комбинациях с атазанавиром или атазанавир/ритонавир неизвестен.

Ингибиторы протонной помпы: во время лечения атазанавиром ингибиторы протонной помпы назначают только в том случае, если их применение крайне показано.

При совместном применении атазанавира 400 мг или комбинации атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом 40 мг (все препараты один раз в день) концентрации атазанавира в плазме крови значительно снижались, что может привести к снижению терапевтической активности препарата и к развитию резистентости.

Пациентам с ВИЧ при отсутствии возможного или выявленного снижения чувствительности к атазанавиру рекомендуется назначать комбинацию атазанавир 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг один раз в день (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Не рекомендуется назначать омепразол в дозе более 20 мг в день (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов: концентрация атазанавира в плазме крови значительно снижалась при совместном применении атазанавир 400 мг один раз в день с фамотидином 40 мг дважды в день, что может приводить к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентности. При лечении больных, ранее не получавших терапии, атазанавир 400 мг может применяться один раз в день с пищей за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после применения блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов. Однако однократная доза блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую дозе фамотидина 20 мг, а общая ежедневная их доза не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина.

Альтернативно атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг может применяться один раз в день во время еды, за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после применения блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов в однократной дозе, сравнимой с 40 мг фамотидина. При лечении пациентов, ранее получавших терапию, ежедневная доза блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина. У таких пациентов атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг следует применять один раз в день с пищей за 2 часа до и не менее чем через 12 часов после применения блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов (один раз в день) в дозе, соответствующей 40 мг фамотидина. Альтернативно атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг может применяться один раз в день во время еды одновременно с блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов, за 2 часа до и не менее чем через 10 часов после применения блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов в дозе, не превышающей дозу, которая соответствует 20 мг фамотидина. Эта доза может быть принята один или два раза в день. При назначении таким пациентам комбинации атазанавир/ритонавир и тенофовир с блокатором H₂-гистаминовых рецепторов следует использовать следующий режим дозирования: атазанавир 400 мг и ритонавир 100 мг один раз в день.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус): при совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и атазанавира возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, поэтому рекомендуется мониторинг их концентраций.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты: при совместном применении атазанавира с трициклическими антидепрессантами возможно возникновение серьёзных и/или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с антидепрессантами. Рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов при совместном применении с атазанавиром.

Тразодон: при совместном применении тразодона с атазанавиром или с комбинацией атазанавир/ритонавир возможно увеличение концентрации тразодона в плазме крови. При совместном применении тразодона и ритонавира сообщалось о возникновении тошноты, головокружения, снижении артериального давления и кратковременной потере сознания. При совместном применении тразодона с ингибиторами изофермента СУРЗА4, такими как атазанавир, следует использовать меньшие дозы тразодона.

Бензодиазепины

Мидазолам: метаболизируется изоферментом CYP3A4. Несмотря на то что исследований не проводилось, при совместном применении атазанавира и мидазолама можно ожидать значительного увеличения концентрации последнего. При этом увеличение концентрации мидазолама при пероральном применении будет значительно выше, чем при парентеральном введении. Применение атазанавира совместно с мидазоламом для приёма внутрь противопоказано. Данные об одновременном использовании атазанавира с мидазоламом в виде инъекций отсутствуют; на основании данных об одновременном использовании других ингибиторов протеазы ВИЧ с мидазоламом можно предположить возможное увеличение концентрации мидазолама в плазме в 3–4 раза. При совместном применении атазанавира с инъекционным мидазоламом следует соблюдать осторожность, контролировать дыхательную функцию и длительность седативного эффекта. В некоторых случаях необходима коррекция режима дозирования.

Макролидные антибиотики

Кларитромицин: при совместном применении кларитромицина с атазанавиром концентрация кларитромицина увеличивается, что может вызывать удлинение QT-интервала, поэтому доза антибиотика должна быть снижена на 50 %.

Пероральные контрацептивы: этинилэстрадиол и норэтистерон или норгестимат: при совместном применении с атазанавиром концентрации этинилэстрадиола и норэтистерона возрастают.

Совместное применение комбинации атазанавир/ритонавир с этинилэстрадиолом и норгестиматом снижает среднюю концентрацию этинилэстрадиола и повышает среднюю концентрацию 17-деацетилноргестимата, активного метаболита норгестимата. В случае совместного применения пероральных контрацептивов и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется использовать контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Если вместе с контрацептивами используется атазанавир без ритонавира, содержание этинилэстрадиола в пероральных контрацептивах не должно превышать 30 мкг. При совместном применении атазанавира и пероральных контрацептивов следует соблюдать осторожность, поскольку эффект увеличения концентрации прогестогенов неизвестен; риск развития акне, дислипидемии и резистентности к инсулину может увеличиваться. При увеличении концетрации норэтистерона возможно снижение концентрации ЛПВП или повышение резистентности к инсулину, особенно у женщин с сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется использовать наименьшие эффективные дозы каждого компонента перорального контрацептива, целесообразно также использовать другие надёжные методы контрацепции. Совместное применение атазанавира или комбинации атазанавир/ритонавир с другими формами гормональных контрацептивов (контрацептивные пластыри, контрацептивные влагалищные кольца, инъекционные контрацептивы) или с пероральными контрацептивами, содержащими прогестогены, отличные от норэтистерона или норгестимата, а также с препаратами, содержащими менее 25 мкг этинилэстрадиола, не изучалось, поэтому данные методы контрацепции не следует использовать в сочетании с атазанавиром.

Препараты для лечения подагры (колхицин): колхицин является субстратом изофермента CYP3A4, его эффект может усиливаться при его применении одновременно с атазанавиром. Рекомендуемые дозы колхицина при применении одновременно с атазанавиром приведены ниже. Острый приступ подагры: 0,6 мг — 1-й приём, затем 0,3 мг через час после первого приёма. Нельзя использовать данную схему более 3 суток.

Профилактика острых приступов подагры

• если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 2 раза в день, следует снизить дозу до 0,3 мг 2 раза в день;
• если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 1 раз в день, следует снизить дозу до 0,3 мг через день.

Семейная средиземноморская лихорадка: максимальная суточная доза колхицина составляет 0,6 мг. Эту дозу можно разделить на 2 приёма — по 0,3 мг 2 раза в день.

Противомикобактериальные препараты

Рифабутин: активность рифабутина при совместном применении с атазанавиром увеличивается. При одновременном приёме этих препаратов рекомендуется снижение дозы рифабутина до 75 % обычной дозы: 150 мг через день или три раза в неделю. Необходим тщательный мониторинг побочных реакций у пациентов, принимающих рифабутин и атазанавир или комбинацию атазанавир/ритонавир; может потребоваться дальнейшая коррекция дозы рифабутина.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)

Применение при эректильной дисфункции

Силденафил, тадалафил, варденафил: при совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами ФДЭ-5 возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление их побочных эффектов. Рекомендуются уменьшение доз: силденафил — 25 мг не чаще чем каждые 48 часов при применении с ритонавиром или без него; тадалафил — 10 мг не чаще чем каждые 72 часа при применении с ритонавиром или без него; варденафил — 2,5 мг не чаще чем каждые 72 часа при применении с ритонавиром и 2,5 мг не чаще чем каждые 24 часа при применении без ритонавира; необходим мониторинг побочных реакций.

Применение при лёгочной гипертензии

Силденафил: применение совместно с атазанавиром при лёгочной гипертензии противопоказано.

Тадалафил:

• для пациентов, принимающих атазанавир в течение не менее семи дней, тадалафил назначают в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости);
• для пациентов, принимающих тадалафил, прекратить приём тадалдафила не менее чем за 24 часа до начала приёма атазанавира. Не ранее чем через 7 суток после начала приёма атазанавира, возобновить приём тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Противогрибковые препараты

Кетоконазол, итраконазол, вориконазол: изучалось только совместное применение кетоконазола с атазанавиром без ритонавира; концентрации атазанавира при использовании данной комбинации незначительно повышаются. Кетоконазол и итраконазол могут увеличивать концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении кетоконазола и итраконазола в суточных дозах выше 200 мг совместно с комбинацией атазанавир/ритонавир. Не рекомендуется совместное применение вориконазола с препаратами атазанавир и ритонавир.

Антикоагулянты

Варфарин: из-за усиления активности варфарина одновременное применение с атазанавиром может вызывать тяжёлое и/или угрожающее жизни кровотечение. Рекомендуется контролировать MHO.

Ингаляционные/назальные ГКС (взаимодействие с ритонавиром): при совместном применении ритонавира с флутиказона пропионатом здоровыми добровольцами концентрация кортизола значительно снижалась. Совместное применение комбинации атазанавир/ритонавир с флутиказоном пропионатом может привести к подобному эффекту. При совместном применении ритонавира и ингаляционных (или интраназальных) препаратов флутиказона пропионата отмечалось развитие системных побочных эффектов ГКС (синдром Иценко-Кушинга, угнетение коры надпочечников).

Подобные эффекты возможны и при совместном применении с другими ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например будесонидом. В связи с этим применение комбинации атазанавир/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими ГКС, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, оправдано только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов ГКС. При совместном применении атазанавира (без ритонавира) и флутиказона пропионата концентрация последнего в плазме крови может увеличиваться. Следует соблюдать осторожность и, по возможности, использовать препараты, не содержащие флутиказона пропионат, особенно при длительном применении.

Субстраты других изоферментов цитохрома Р450 (CYP)

Клинически существенных взаимодействий между атазанавиром и субстратами изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2 или CYP2E1 не ожидается. Атазанавир — слабый ингибитор изофермента CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании атазанавира (без ритонавира) и препаратов, в большой степени зависящих от изофермента CYP2C8 и имеющих узкий терапевтический профиль (например, паклитаксел, репаглинид). При использовании комбинации атазанавир/ритонавир совместно с субстратами изофермента CYP2C8 клинически значимых взаимодействий не ожидается.

Опиоидные анальгетики

Бупренорфин: в связи с ингибированием изоферментов CYP3A4 и UGT1A1 при совместном применении атазанавира или комбинации атазанавир/ритонавир и бупренорфина концентрации бупренорфина и норбупренорфина повышались. При применении комбинации атазанавир/ритонавир с бупренорфином существенное изменение концентрации атазанавира в плазме не выявлено; применение той же комбинации, но без ритонавира, может приводить к значительному снижению концентрации атазанавира в плазме. При одновременном применении комбинации атазанавир/ритонавир и бупренорфина необходим тщательный мониторинг состояния пациента (оценка седативного действия и когнитивных функций). Может потребоваться снижение дозы бупренорфина.

Кобицистат

Кобицистат является ингибитором CYP3A и CYP2D6. Транспортёры, которые ингибируют кобицистат, включают p-гликопротеин (P-gp), BCRP, OATP1B1 и OATP1B3. Концентрация в плазме лекарств, которые метаболизируются CYP3A или CYP2D6, или субстраты P-gp, BCRP, OATP1B1 или OATP1B3, может быть увеличена, если эти препараты вводятся совместно с кобицистатом.

Атазанавир

Назначение атазанавира нецелесообразно пациентам с множественной резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ (более 4-х мутаций). Выбор атазанавира для лечения пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, должен базироваться на данных индивидуальной резистентности и результатов предшествующего лечения.

Хотя эффективное подавление репликации вируса антиретровирусной терапией значительно снижает риск передачи ВИЧ во время полового контакта, полностью риск передачи исключить нельзя, в связи с чем следует соблюдать меры предосторожности (использование барьерного метода).

Эффективность и безопасность применения атазанавира в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена; использование доз ритонавира, превышающих 100 мг в сутки, может изменить профиль безопасности атазанавира (побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, гипербилирубинемия), поэтому оно не рекомендуется. Только при совместном применении комбинации атазанавир/ритонавир и эфавиренза возможно увеличение дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки, при этом необходимо обеспечить клинический мониторинг пациента.

Сахарный диабет/гипергликемия

На фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или обострение уже имеющегося сахарного диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа A и B на фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ отмечались кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора свёртывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Пациенты с гемофилией A или B должны быть осведомлены о возможности повышенной кровоточивости.

Перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия)

Отмечались единичные случаи перераспределения жировой клетчатки, что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне («буйволиный горб»), похудание конечностей и лица, увеличение груди, «кушингоидное лицо». Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.

Пациенты с факторами риска относительно развития липодистрофии (пожилой возраст, длительный приём противовирусных препаратов, нарушения обмена веществ) должны подлежать клиническому обследованию, включая внешнюю оценку перераспределения жировой клетчатки.

Метаболические параметры/вес тела

Во время антиретровирусной терапии может отмечаться повышение веса тела, уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть обусловлены проведением терапии основного заболевания, а также образом жизни. Контроль за липидами и глюкозой крови обеспечивается согласно рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения обмена жиров должны контролироваться согласно клинической практике. При применении комбинированной антиретровирусной терапии, включая также совместное применение с оральными контрацептивами, отмечались случаи развития дислипидемии.

Синдром восстановления иммунитета

Развитие синдрома восстановления иммунитета отмечалось у пациентов, получавших антиретровирусную терапию, включая атазанавир. У ВИЧ-инфицированных пациентов в результате ответа иммунной системы в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться признаки воспалительной реакции в ответ на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacteriumavium, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, Pneumocystis jiroveci или туберкулёз), которые могут привести к развитию серьёзных клинических последствий или ухудшению состояния больного. Обычно такие реакции развиваются в течение первых нескольких недель или месяцев с начала лечения. Должно быть проведено обследование и соответствующее лечение.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии атазанавиром.

Печёночная недостаточность

Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому у пациентов с печёночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации.

У пациентов с уже существующей дисфункцией печени, включая активный хронический гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при проведении комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим необходимо регулярно наблюдать за состоянием таких пациентов. В случае ухудшения состояния может быть принято решение о приостановке или прекращении терапии атазанавиром.

У пациентов с вирусным гепатитом B или C или отмеченной до начала лечения повышенной активностью трансаминаз присутствует риск дальнейшего повышения активности трансаминаз или декомпенсации функции печени. У таких пациентов лабораторный мониторинг функции печени должен осуществляться перед началом и во время проведения терапии атазанавиром.

Почечная недостаточность

Для пациентов, не находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы. Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, атазанавир назначается только в комбинации с ритонавиром.

Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, атазанавир применять противопоказано.

Гипербилирубинемия

У пациентов, получавших атазанавир, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Следует учесть, что увеличение активности трансаминаз, отмечающееся при повышенном билирубине у пациентов, получающих атазанавир, может быть вызвано другими заболеваниями, также сопровождающимися гипербилирубинемией. Альтернативная антиретровирусная терапия атазанавиру может быть рассмотрена, если желтуха или пожелтение склер являются неприемлемыми для пациента. Снижение дозы атазанавира не рекомендуется, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Нет долгосрочных данных о безопасности применения у пациентов, имеющих длительно сохраняющуюся концентрацию билирубина, более чем в 5 раз превышающую норму. Индинавир также может быть причиной увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). Поэтому его совместное применение с атазанавиром не рекомендовано.

Удлинение PQ интервала

Атазанавир может удлинять PQ и PR интервал у некоторых пациентов. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например, AV блокада II и III степени). Следует соблюдать осторожность при совместном применении атазанавира с препаратами, удлиняющими PQ интервал (например, атенолол, дилтиазем, верапамил).

Удлинение QT интервала

Отмечались случаи удлинения QT интервала у некоторых пациентов в зависимости от дозы атазанавира. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например, AV блокада II и III степени или блокада пучка Гиса), и назначать его только в случае, если потенциальная польза превышает возможный риск от применения препарата. Следует соблюдать особую осторожность при совместном применении атазанавира с препаратами, удлиняющими QT интервал (например, кларитромицин, салметерол), а также у пациентов с факторами риска (брадикардия, врождённое удлинение QT интервала, нарушения электролитного баланса).

Сыпь

Макулопапулёзная сыпь, обычно от лёгкой до средней степени, может наблюдаться в течение первых 3 недель от начала терапии атазанавиром.

Отмечено также развитие синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной эритемы, токсической кожной сыпи и лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром). Пациенты должны быть предупреждены о возможных признаках и симптомах развития сыпи. Возможные кожные реакции следует тщательно мониторировать. Применение препарата должно быть прекращено при развитии тяжёлой степени сыпи. Тщательный контроль за состоянием кожных покровов позволяет провести раннюю диагностику и немедленно приостановить приём подозрительного лекарственного средства. Пациенты, у которых ранее было отмечено развитие синдрома Стивенса-Джонсона и DRESS-синдрома, ассоциированное с атазанавиром, не могут снова применять его после приостановки лечения.

Нефролитиаз и холелитиаз

В ходе пострегистрационных исследований по безопасности применения атазанавира у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи нефролитиаза и/или холелитиаза. Некоторым пациентам потребовалась госпитализация для проведения необходимой терапии, у некоторых пациентов наблюдались осложнения. В некоторых случаях развитие нефролитиаза сопровождалось острой почечной недостаточностью и нарушением работы почек. При наличии симптомов нефролитиаза и/или холелитиаза следует временно прервать терапию или полностью прекратить приём препарата.

Одновременный приём с другими лекарственными препаратами

Не рекомендуется одновременное применение атазанавира с аторвастатином.

При необходимости приёма глюкокортикостероидов рекомендуется приём препаратов, не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (беклометазон).

Поскольку атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 совместное применение атазанавира и лекарственных препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4, не рекомендуется.

Невирапин, являясь индуктором изофермента CYP3A4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Комбинированная терапия атазанавиром и эфавирензом приводит к уменьшению эффекта атазанавира, поэтому её следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается её применять только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии. При этом атазанавир 400 мг и ритонавир 200 мг назначают в виде однократной дозы во время еды, а эфавиренз — натощак, перед сном.

Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов с как минимум одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19 приводило к снижению концентраций вориконазола и атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в день) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов без функционального аллеля изофермента CYP2C19 приводило к повышению концентраций вориконазола и снижению концентрации атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется только в тех случаях, когда потенциальная польза применения вориконазола превышает риск. При применении такой комбинированной терапии необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов вориконазола, а также эффективности вориконазола и атазанавира, которые могут снижаться.

Силденафил, тадалафил, варденафил: при совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами фосфодиэстеразы-5, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 и применяемыми для лечения эректильной дисфункции, возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов фосфодиэстеразы-5 и усиление их побочных эффектов, связанных с ингибированием фосфодиэстеразы-5 (например, гипотензия, приапизм, нарушения зрения).

Применение комбинации атазанавир/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, не рекомендовано и возможно только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции коры надпочечников.

Совместное применение салметерола и атазанавира не рекомендовано в виду повышенного риска развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, свойственных салметеролу.

Во время лечения атазанавиром не рекомендуется одновременное назначение ингибиторов протонной помпы. Их назначают только в том случае, если их применение крайне показано. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг состояния пациента и применение комбинации атазанавир 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг один раз в день (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Не рекомендуется применять омепразол в дозе более 20 мг в день (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).

Совместное применение атазанавира с гормональными контрацептивами или оральными контрацептивными средствами, содержащими прогестогены, отличные от норгестимата или норэтиндрона, не изучалось и поэтому не рекомендовано.

Пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока)

Концентрация атазанавира может снижаться при увеличении значения pH желудочного сока, независимо от причин, вызвавших это увеличение.

Остеонекроз

В редких случаях при применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокий индекс массы тела, иммуносупрессия, употребление алкоголя, сопутствующее применение кортикостероидов).

При появлении у пациента болезненности в суставах или затруднениях при движении следует учитывать возможность развития остеонскроза.

Лактоза

Пациентам с дефицитом лактазы, редкой наследственной непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией применение препарата Симанод противопоказано.

Дети

Асимптоматическое удлинение PR интервала более часто наблюдалось у детей в сравнении с взрослыми пациентами. Асимптоматическая атриовентрикулярная блокада II и III степени также отмечалась у детей. Следует соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, вызывающими удлинение PR интервала, а также при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например, AV блокада II и III степени или блокада пучка Гиса), и назначать его только в случае, если потенциальная польза превышает возможный риск от применения препарата. Рекомендован мониторинг функции сердечно-сосудистой системы при наличии клинических симптомов (например, брадикардии).

Кобицистат

Влияние на креатинин сыворотки

Кобицистат уменьшает клиренс креатинина из-за ингибирования трубчатой секреции креатинина, не влияя на фактическую функцию гломерулярной функции почек. Этот эффект следует учитывать при интерпретации изменений в клиренсе креатинина у пациентов, принимающих кобицистат, особенно у пациентов с заболеваниями или при приёме лекарств, нуждающихся в мониторинге клиренса креатинина.

Хотя кобицистат может вызывать умеренное увеличение креатинина сыворотки и умеренное снижение клиренса креатинина, не влияя на функцию почечной гломерулы, пациенты, у которых имеется подтверждённое увеличение креатинина сыворотки более 0,4 мг/дл от исходного уровня, должны тщательно контролироваться.

Начало или ухудшение почечной недостаточности при использовании с тенофовира дизопропил фумаратом

Сообщалось о почечной недостаточности, в том числе острой почечной недостаточности и синдроме Фанкони, когда кобицистат использовался в антиретровирусной комбинации, которая содержала тенофовир ДФ.

• АТХ

  J05AR15

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с другими средствами

• Коды МКБ 10

  B20 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней

  B20–B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)