Биапенем

Биапенем — антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения, имеет большую устойчивость к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека (за счёт 1β-метильной группы в положении С1) по сравнению с имипенемом и меропенемом. Биапенем оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра аэробных грамположительных, грамотрицательных и анаэробных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, устойчивую к имипенему, меропенему, цефтазидиму, офлоксацину, гентамицину, и Bacteroides fragilis.

Механизм действия

Биапенем, как и другие β-лактамные антибиотики, ингибирует синтез муреина (пептидогликана), формирующего клеточную стенку бактерий, и вызывает гибель бактериальной клетки.

Биапенем имеет высокую аффинность к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ): ПСБ1 и ПСБ4 метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (MRSА), а также ПСБ2 и ПСБ4 E. coli и Р. aeruginosa. Биапенем продемонстрировал выраженный пост­антибиотический эффект (т.е. подавление микробного роста после того, как концентрации лекарственного средства снизились ниже МПК (минимальная подавляющая концентрация) в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Резистентность

Механизм развития резистентности к биапенему не изучался.

Критерии чувствительности

Национальный Комитет по Клиническим Лабораторным Стандартам (NCCLS) не установил МПК для биапенема. Однако, были предложены МПК ≤4 мг/л и > 8 мг/л для чувствительных и резистентных аэробных бактерий соответственно.

Таблица 1. Значения MIC₉₀ (минимальная концентрация, подавляющая 90 % штаммов микроорганизмов) полученные в исследованиях in vitro

В следующей таблице приведены данные по бактериологической эффективности, полученные в ходе клинических исследований.

Таблица 2. Бактериологическая эффективность по результатам клинических исследований

Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения:

Грамположительные аэробы: Staphylococcus spp. (за исключением MRSA), Streptococcus spp., включая Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. (за исключением E. faecium).

Грамотрицательные аэробы: Moraxella spp., E. coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., H. influenzae, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.

Грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp.

Абсорбция

Концентрация биапенема в плазме крови здоровых добровольцев (n = 5) после однократной внутривенной инфузии в дозе 150 мг, 300 мг и 600 мг в течение 60 минут пропорционально зависела от дозы и была практически линейной.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры биапенема у здоровых добровольцев (среднее ± стандартное отклонение, n = 5).

C_max — максимальная концентрация; T_½β — период полувыведения, AUC — площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» Аналогично, AUC возрастала с увеличением дозы практически линейным образом.

При повторной внутривенной инфузии препарата фармакокинетика практически полностью соответствовала таковой при однократной инфузии; кумуляция не наблюдалась.

Распределение

Биапенем демонстрирует минимальное связывание с белками плазмы (3,7 % после однократной дозы 300 мг). После внутривенного введения биапенем быстро и хорошо распределяется и проникает в большинство тканей (например, ткань лёгких, матка (миометрий, эндометрий), яичники) и жидкостей организма (например, мокрота, плевральный выпот, перитонеальная жидкость). Концентрация биапенема в мокроте в течение 6 часов после применения препарата составляла от 0,1 до 2,5 мкг/г. Максимальная концентрация биапенема при однократной внутривенной инфузии в дозе 300 мг (в промежутке от 0,5 до 2 ч после введения) составила: в экссудате малого таза — 9,6 мкг/мл, в перитонеальной жидкости — от 9 до 24 мг/л, в плевральном выпоте — от 4,4 до 9,5 мг/л, в интерстициальной жидкости — до 9,6 мг/л.

Биотрансформация

Метаболиты биапенема в плазме крови здоровых добровольцев не были обнаружены ни в одном из пяти случаев при однократной внутривенной инфузии в дозах 150 мг, 300 мг и 600 мг, а также при повторном введении в дозах 300 мг и 600 мг. При однократном и повторном введении, общее содержание метаболитов, выведенных почками, составило 9,7–23,4 %. Антибактериальной активностью данные метаболиты не обладали.

Элиминация

Биапенем выводится преимущественно почками путём клубочковой фильтрации и незначительное количество выводится кишечником. Почечный клиренс 6,63 л/ч. Средняя концентрация биапенема в моче здоровых добровольцев (n = 5) через 0~2 часа после однократной внутривенной инфузии в дозах 150 мг, 300 мг и 600 мг в течение 60 минут составила 325,5 мкг/мл, 584,8 мкг/мл и 1105,1 мкг/мл, соответственно; через 8–12 часов — 2,4 мкг/мл, 4,7 мкг/мл и 21,4 мкг/мл, соответственно. Выведение биапенема почками в течение 0–12 часов составило 62,1 %, 63,4 % и 64,0 %, соответственно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Исследование фармакокинетики при однократной внутривенной инфузии в дозе 300 мг в течение 60 минут у пациентов с нарушением функции почек (n = 3) выявили задержку элиминации биапенема из плазмы крови.

Таблица 4. Фармакокинетические параметры у пациентов с нарушенной функцией почек

КК - клиренс креатинина; T_½ — период полувыведения

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 50 мл/мин), получавших 300 мг биапенема течение 30 минут ежедневно два раза в сутки в течение 7 дней, кумуляция биапенема в плазме крови и моче не наблюдалась. У пяти пациентов с нарушением функции почек, требующих проведения гемодиализа, получавших перед началом проведения гемодиализа 300 мг биапенема внутривенно инфузионно в течение 60 минут, наблюдалась задержка элиминации биапенема из плазмы крови. Отмечалось влияние гемодиализа на профиль выведения препарата: в ходе гемодиализа отмечено двухфазное полувыведение биапенема с T_½ = 1,16 и 3,33 час. И напротив, при введении биапенема тем же пациентам в день, когда гемодиализ не проводился, отмечено моноэкспоненциальное выведение биапенема.

Таблица 5. Фармакокинетические параметры у пациентов, находящихся на гемодиализе

T_max — время достижения максимальной концентрации

Около 90 % биапенема выводится из крови во время гемодиализа.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика биапенема у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого возраста

Сообщалось о связанных с возрастом изменениях фармакокинетического профиля биапенема после внутривенного введения однократных доз 300 мг и 600 мг у здоровых пожилых добровольцев (возраст от 65 до 75 лет и старше, n = 10). У пяти пожилых добровольцев в возрасте старше 75 лет (средний возраст 77,8 лет) величина AUC биапенема после каждого внутривенного введения препарата была значительно выше (44,6 и 91,9 мкг/мл × ч), чем величина AUC биапенема у молодых здоровых мужчин добровольцев (средний возраст 23 года) (26,6 и 66,1 мкг/мл × ч). Также сообщалось о связанных с возрастом изменениях величины почечного клиренса биапенема. Такие изменения фармакокинетики объясняются комбинацией сниженной функции почек и снижением массы тела у пожилых добровольцев. Важно, что связанные с возрастом изменённые отдельные фармакокинетические параметры незначительно отличались от таковых у пожилых добровольцев, имеющих нормальную почечную функцию для своего возраста.

Дети

Фармакокинетика биапенема у детей не изучалась.

• Пневмония;
• инфекции мочевыводящей системы (осложнённый цистит, пиелонефрит);
• перитонит;
• хронические респираторные заболевания.

• Повышенная чувствительность к биапенему или другим препаратам группы карбапенемов в анамнезе;
• выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжёлые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (т.е. к пенициллинам, цефалоспоринам);
• одновременное применение с препаратами вальпроевой кислоты;
• детский возраст до 18 лет.

• При наличии у пациента или его ближайших родственников бронхиальной астмы, предрасположенности к аллергическим реакциям (сыпь, крапивница и т.д.);
• при тяжёлой почечной недостаточности;
• у пациентов пожилого возраста;
• у пациентов, находящихся на парентеральном питании, с ограниченной способностью к пероральному приёму пищи, с неудовлетворительным общим состоянием здоровья;
• при заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), предрасполагающих к возникновению судорог и снижающих порог судорожной активности, эпилепсия в анамнезе.

Применение при беременности

Безопасность применения биапенема у женщин во время беременности не изучалась.

Поэтому применение препарата во время беременности допустимо только в том случае, если возможная польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

В доклинических исследованиях было установлено, что биапенем проникает в грудное молоко. В случае необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Внутривенно.

В ходе клинических исследований биапенема с участием 2348 пациентов побочные эффекты были зарегистрированы у 64 пациентов (2,7 %). Наиболее часто побочные эффекты включали сыпь (1,0 %), диарею или неоформленный стул (0,7 %). Отклонения в результатах лабораторных анализов среди 2287 пациентов наблюдались в 304 случаях (13,3 %). Наиболее частыми из них были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 114 случаях, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) в 93 случаях, эозинофилия в 77 случаях.

В ходе пострегистрационного исследования было зарегистрировано 208 случаев возникновения побочных эффектов (включая отклонения результатов лабораторных анализов) среди 1700 пациентов, участвовавших в исследовании (12,2 %). Наиболее частыми из них были нарушение функции печени в 77 случаях (4,5 %), повышение активности АЛТ в 45 случаях (2,6 %), повышение активности ACT в 40 случаях (2,4 %), повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в 13 случаях (0,8 %), повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в 12 случаях (0,7 %).

Зарегистрированные побочные эффекты классифицированы по частоте следующим образом: часто (≥1/100 до < 1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не предоставляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна — стоматит, грибковые суперинфекции.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — базофилия, тромбоцитоз, эритроцитопения, снижение гематокрита, нейтрофилия, снижение содержание гемоглобина, лимфоцитоз, моноцитоз; редко — увеличение протромбинового времени; частота неизвестна - агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - эозинофилия; редко — шок; частота неизвестна — анафилактический шок.

Нарушения со стороны обмена веществ: частота неизвестна — симптомы дефицита витамина K (гипопротромбинемия, склонность к кровотечениям), симптомы дефицита витамина группы B (глоссит, стоматит, снижение аппетита, неврит).

Нарушения со стороны нервной системы: редко — ощущение онемения; частота неизвестна — судороги, нарушение сознания.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — приступ астмы, интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — тошнота, диарея, повышение активности амилазы; редко — рвота, сниженный аппетит, боль в животе; частота неизвестна — псевдомембранозный колит, тяжёлый колит, сопровождающийся кровянистым стулом.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности АЛТ, ACT, ЛДГ, гамма-глутамилтрансферазы, ЩФ, лейцинаминопептидазы (ЛАП); желтуха, повышение концентрации билирубина.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь; редко — крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — повышение концентрации азота мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови; редко — повышение в моче концентрации Н-ацетил-β-D-глюкозаминидазы (NAG) и 02- микроглобулина, протеинурия, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — гиперкалиемия, лихорадка; редко — головная боль, боль в груди, общее недомогание; частота неизвестна — отёк.

Реакции, характерные для антибиотиков-карбапенемов: мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, острый конъюнктивально-слизистокожный синдром (oculomucocutaneous syndrome), синдром Стивенса-Джонсона, гемолитическая анемия, тромбофлебит, эозинофильная инфильтрация лёгких, фульминантный гепатит.

Симптомы

Случаев передозировки не зарегистрировано. Риск возникновения передозировки возможен у пациентов с нарушением функции почек. При этом возможно развитие одной или нескольких побочных реакций.

Лечение

В случае передозировки следует ориентироваться на клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию. Около 90 % биапенема выводится из крови во время гемодиализа.

Одновременное применение карбапенемов, включая биапенем, с вальпроевой кислотой приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови до субтерапевтического значения, что увеличивает риск развития судорожного припадка. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Одновременное применение биапенема и препаратов вальпроевой кислоты противопоказано.

Несовместимость

Нельзя использовать для приготовления инфузионного раствора препарата следующие растворы:

• вода для инъекций;
• растворы аминокислот, содержащие L-цистеин и L-цистин.

Реакции повышенной чувствительности

Перед началом лечения следует установить наличие в анамнезе у пациента аллергических реакций на биапенем, другие карбапенемовые антибиотики и другие бета-лактамные антибиотики, а также других форм аллергии (аллергический ринит, бронхиальная астма, крапивница). Имеются данные о частичной перекрёстной аллергии между карбапенемами и другими бета-лактамными антибиотикам — пенициллинами и цефалоспоринами. Перед применением препарата необходимо приготовить средства экстренной помощи, необходимые в случае развития аллергических реакций. Пациент должен находиться в состоянии покоя от начала до окончания процедуры инфузии. При этом необходимо тщательно контролировать состояние пациента, особенно непосредственно после начала введения препарата. В случае развития аллергической реакции (включая такие симптомы как, дискомфорт, неприятные ощущения во рту, свистящее дыхание, головокружение, позывы к дефекации, шум в ушах, потоотделение) введение препарата прекращают и принимают соответствующие меры. Серьёзные анафилактические реакции требуют незамедлительного введения адреналина. При необходимости следует применить кислород, глюкокортикостероиды и поддерживать дыхательную функцию (включая интубацию).

При применении карбапенемов сообщалось о случаях развития буллёзных поражений кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый конъюнктивально-слизистокожный синдром. В случае возникновения таких симптомов как лихорадка, эритема, зуд, гиперемия глаз, стоматит и другие, следует прекратить применение препарата и назначить соответствующее лечение.

Интерстициальная пневмония

Во время лечения необходим тщательный контроль за состоянием пациента. В случае возникновения таких симптомов как лихорадка, кашель, одышка при физической нагрузке, затруднённое дыхание следует как можно скорее провести рентгенографию органов грудной клетки. При наличии признаков интерстициальной пневмонии, эозинофильной инфильтрации лёгких следует прекратить применение препарата, назначить соответствующее лечение, включая глюкокортикостероиды.

Clostridium difficile — ассоциированная диарея.

При применении практически всех антибактериальных препаратов широкого спектра действия возможно возникновение диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD — Clostridium difficile-associated diarrhea), которая может протекать как в лёгкой форме, так и в тяжёлой, вплоть до летального исхода.

При возникновении диареи во время лечения препаратом необходимо подтвердить диагноз CDAD. Следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития CDAD, поскольку регистрировались случаи её возникновения спустя более двух месяцев после прекращения применения антибактериальных препаратов. При подозрении или подтверждении CDAD необходимо прекратить применение антибактериальных препаратов, кроме тех, которые назначены для подавления Clostridium difficile. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.

Развитие бактериальной резистентности и суперинфекции

С целью профилактики развития резистентности и поддержания эффективности биапенема, в клинической практике препарат следует использовать только для лечения инфекций, вызванных доказано чувствительными к биапенему микроорганизмами, и применение препарата должно быть ограничено минимальным курсом, необходимым для лечения заболевания.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов на предмет возможности развития суперинфекции и предпринимать соответствующие меры в случае её развития.

Центральная нервная система

На фоне применения карбапенемов, в том числе биапенема, сообщалось о возникновении судорог и других симптомов со стороны центральной нервной системы. Следует соблюдать осторожность при применении биапенема у пациентов с заболеваниями центральной нервной системы, предрасполагающими к возникновению судорог и снижающими порог судорожной активности, с эпилепсией в анамнезе, у пациентов с нарушениями функции почек. В период лечения необходим тщательный контроль за состоянием пациента. В случае возникновения симптомов со стороны ЦНС следует немедленно прекратить применение препарата и принять соответствующие меры.

Нарушение функции печени

Вследствие риска развития нарушения функции печени (повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия, желтуха, фульминантный гепатит) при применении препарата необходимо контролировать состояние пациента и периодически проводить лабораторные исследования функции печени. В случае возникновения данных симптомов следует немедленно прекратить применение препарата и назначить соответствующее лечение.

Нарушение функции почек

В период лечения необходим тщательный контроль за состоянием пациента и периодическое проведение лабораторных исследований функции почек. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью препарат применяется с осторожностью, при необходимости следует уменьшить дозу или увеличить интервал между введениями. Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется введение 1 раз в сутки. В случае обнаружения отклонений (острая почечная недостаточность и другие тяжёлые нарушения функции почек) следует немедленно прекратить применение препарата и назначить соответствующее лечение.

Нарушения со стороны системы кроветворения

В период лечения необходим тщательный контроль состояния пациента и периодическое проведение лабораторных исследований крови. В случае обнаружения отклонений (агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия) следует прекратить применение препарата и назначить соответствующее лечение.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов препарат следует применять с осторожностью, тщательно наблюдая за состоянием. Требуется адекватный подбор дозы и интервала между введениями препарата. Необходимо учитывать повышенный риск возникновения побочных эффектов (так как у пожилых людей многие физиологические функции организма снижены) и повышенную склонность к кровотечениям в результате дефицита витамина K.

У пациентов с затруднённым глотанием, находящихся на парентеральном питании, у пациентов с неудовлетворительным общим состоянием здоровья препарат применяется с осторожностью. Требуется тщательный мониторинг состояния пациента (могут возникнуть симптомы дефицита витамина K).

Влияние на лабораторные показатели

При применении препарата возможно получение ложноположительных результатов при определении концентрации глюкозы в моче при использовании реактивов Бенедикта, Фелинга или Клинитеста.

При применении биапенема возможно выявление ложноположительной пробы Кумбса.

Не проводилось исследований влияния биапенема на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Тем не менее, следует принимать во внимание, что при применении препарата могут наблюдаться нежелательные реакции, которые могут влиять на скорость психомоторных реакций, способность управления транспортным средством и работу с механизмами.

• АТХ

  J01DH05

• Фармакологическая группа

  Карбапенемы

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)