Бикалутамид

Бикалутамид обладает антиандрогенным и противоопухолевым действием.

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (R)-энантиомера, не обладает иной эндокринной активностью. Связываясь с андрогеновыми рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, делает их недоступными для андрогенов, повышая при этом концентрацию гормонов в плазме крови. Результатом этого является регрессия новообразований предстательной железы. Не обладает другими видами эндокринной активности. У некоторых пациентов прекращение приёма бикалутамида может привести к развитию клинического «синдрома отмены антиандрогенов».

При применении бикалутамида в суточной дозе 150 мг ежедневно для лечения пациентов с местнораспространённым (Т3-Т4, любое N, М0 или любое Т, N+, М0) раком предстательной железы в качестве монотерапии или адъювантной терапии значительно снижается риск прогрессирования заболевания и метастазов в кости.

При местнораспространённом раке предстательной железы отмечена тенденция к улучшению показателей продолжительности жизни без признаков прогрессирования заболевания в группах пациентов, принимавших бикалутамид в дозе 150 мг в качестве монотерапии или адъювантной терапии по сравнению со стандартной терапией (хирургическое лечение, лучевая терапия).

Показано увеличение продолжительности жизни среди пациентов с местнораспространённым раком предстательной железы, получавших бикалутамид в дозе 150 мг в качестве монотерапии и в качестве адъювантного лечения в комбинации с лучевой терапией.

Всасывание

После приёма внутрь бикалутамид быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Приём пищи не влияет на всасывание.

Распределение

При ежедневном приёме бикалутамида в дозе 50 мг равновесная концентрация (R)- энантиомера в плазме крови составляет около 9 мкг/мл. При приёме 150 мг бикалутамида ежедневно равновесная концентрация (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99 % всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

При ежедневном приёме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме крови увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного периода полувыведения, что делает возможным приём препарата один раз в сутки.

Связь с белками плазмы высокая (для рацемической смеси 96 %, для (R)-энантиомера 99,6 %).

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени (путём окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой). Метаболиты выводятся почками и кишечником примерно в равных соотношениях.

Выведение

Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, период полувыведения последнего около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, лёгкое и умеренное нарушение функции печени.

Имеются данные о том, что у больных с тяжёлым нарушением функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

У пациентов со средними и тяжёлыми нарушениями функции печени может наблюдаться кумуляция бикалутамида в организме.

• Распространённый рак предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормон) или хирургической кастрацией.
• Местнораспространённый рак предстательной железы (Т3-Т4, любая N, М0; Т1-Т2, N+, М0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией.
• Местнораспространённый неметастатический рак предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприменимы или неприемлемы.

• Повышенная чувствительность к бикалутамиду;
• одновременный приём с терфенадином, астемизолом и цизапридом;
• бикалутамид не должен назначаться детям и женщинам.

• При нарушении функции печени средней и тяжёлой степени тяжести;
• у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT или принимающими препараты, удлиняющими интервал QT;
• при одновременном применении с циклоспорином или блокаторами «медленных» кальциевых каналов;
• с препаратами, угнетающими микросомальное окисление лекарственных средств (циметидин и кетоконазол) — применение данных комбинаций может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций;
• с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности.

Не назначают пациентам женского пола.

Бикалутамид назначают взрослым мужчинам (в том числе пожилого возраста) при распространённом раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или с хирургической кастрацией в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Лечение бикалутамидом необходимо начинать одновременно с началом приёма аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

Пациентам с нарушениями функции почек и с лёгкими нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется. У пациентов со средними и тяжёлыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция бикалутамида.

При нарушениях функции почек коррекция дозы не требуется.

Фармакологическое действие бикалутамида может обуславливать следующие побочные эффекты:

• очень часто (>10 %): гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приёма препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желёз, «приливы» крови к лицу;
• часто (≥1 % и <10 %): диарея, тошнота, транзиторное, повышение активности «печёночных» трансаминаз, холестаз и желтуха (описанные изменения функции печени редко оценивались как серьёзные, носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата), зуд, астения; при применении препарата в суточной дозе 150 мг — алопеция или восстановление роста волос, снижение полового влечения, сексуальные дисфункции, прибавка в весе.
• редко (≥0,1 % — <1 %): реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отёк и крапивницу, интерстициальные заболевания лёгких; стенокардия, удлинение интервала QT, нарушения ритма сердца; при применении препарата в суточной дозе 150 мг — боль в животе, депрессия, диспепсия, гематурия.
• очень редко (≥0,01 % — <0,1 %): рвота, сухость кожи (при применении препарата в суточной дозе 150 мг сухость кожи наблюдается часто), печёночная недостаточность (причинно-следственная связь с приёмом бикалутамида достоверно не установлена), тромбоцитопения.

При одновременном применении бикалутамида и аналогов ГнРГ могут наблюдаться также следующие побочные явления с частотой ≥1 % (причинно-следственная связь с приёмом препарата не установлена, некоторые из отмеченных побочных эффектов встречались у пожилых пациентов):

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Сердечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы

Анорексия, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, запор, метеоризм.

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, бессонница, повышенная сонливость.

Со стороны дыхательной системы

Одышка.

Со стороны мочевыделительной системы

Никтурия, инфекция мочевыводящих путей, дизурия, задержка мочи, учащённое мочеиспускание, полиурия, гидронефроз.

Со стороны кроветворной системы

Анемия, лейкопения.

Со стороны кожи и её придатков

Алопеция, сыпь, повышенная потливость, гирсутизм.

Со стороны лабораторных показателей

Гипергликемия, повышение активности «печёночных» трансаминаз.

Прочие

Боль в животе, боль в груди, боль в тазовой области, боль в спине, снижение или повышение массы тела, отёки, сахарный диабет, лихорадка.

Симптомы передозировки бикалутамидом

Случаи передозировки у человека не описаны.

Специфического антидота не существует.

Лечение передозировки бикалутамидом

Симптоматическое.

Проведение диализа неэффективно, так как бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится почками в неизменённом виде.

Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно важных функций организма.

Нет данных о фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует изоферментCYP3A4, в меньшей степени влияя на активность изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при его использовании в течение 28 дней на фоне приёма мидазолама, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) мидазолама увеличивается на 80 %.

Ингибирование изофермента CYP3A4 под действием бикалутамида может иметь значение при применении лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, которые метаболизируются в печени. В связи с этим, одновременное применение бикалутамида с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при назначении бикалутамида одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования или развития побочных явлений. После начала использования или отмены бикалутамида рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.

Одновременное применение бикалутамида и лекарственных средств, ингибирующих микросомальное окисление лекарственных средств, например, с циметидином или кетоконазолом может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме крови и, возможно, к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, в том числе варфарина (конкуренция за связь с белками).

Поскольку при антиандрогенной терапии возможен риск удлинения интервала QT, следует соблюдать осторожность при одновременном применении бикалутамида с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT или препаратами, способными вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид), класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др.

Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида и его кумуляции у больных с нарушением функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых шести месяцев лечения бикалутамидом.

В случае развития выраженных изменений функции печени, приём бикалутамида необходимо прекратить.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения концентрации простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения бикалутамидом.

При назначении бикалутамида пациентам, получающим непрямые антикоагулянты (производные кумарина), в том числе варфарин, рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время.

Учитывая возможность ингибирования бикалутамидом активности цитохрома P450 (изоферментаCYP3A4), следует проявлять осторожность при одновременном назначении бикалутамида с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4.

При совместном приёме с циклоспорином, после начала использования или отмены бикалутамида рекомендуется проводить тщательный контроль состояния пациента и контроль концентрации циклоспорина в плазме крови.

При антиандрогенной терапии возможен риск удлинения интервала QT. Перед назначением препарата следует тщательно оценивать соотношение пользы и риска возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT или принимающими препараты, удлиняющими интервал QT.

В период лечения бикалутамидом необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L02BB03

• Фармакологические группы

  Андрогены, антиандрогены

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

• Код МКБ 10

  C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)