Биниметиниб

Биниметиниб —является ингибитором протеинкиназ МЕК, входящих в путь RAS/RAF/MEK/ERK.

Механизм действия

Биниметиниб является обратимым ингибитором митоген-активированного внеклеточного сигнала, регулируемого киназами 1 (MEK1) и 2 (MEK2). Белки MEK являются восходящими регуляторами пути внеклеточной сигнальной киназы (ERK). In vitro биниметиниб ингибировал фосфорилирование внеклеточной сигнальной киназы (ERK) в бесклеточных анализах, а также жизнеспособность и MEK-зависимое фосфорилирование BRAF-мутантных клеточных линий меланомы человека. Биниметиниб также ингибировал фосфорилирование и рост опухолей in vivo в моделях мутации BRAF мышиного ксенотрансплантата.

Бинимиметиб и энкорафениб таргетированы к двум различным киназам в пути RAS/RAF/MEK/ERK. Совместное введение энкорафениба и биниметиниба приводило к большей антипролиферативной активности in vitro в BRAF-мутационно-позитивных клеточных линиях и большей противоопухолевой активности в отношении ингибирования роста опухоли в исследованиях с помощью мышиного ксенотрансплантата. Кроме того, комбинация биниметиниба и энкорафениба задерживала развитие резистентности по сравнению с использованием только одного лекарственного средства.

Фармакокинетика биниметиниба изучалась у здоровых лиц и пациентов с солидными опухолями. После двухдневной приёма накопление составляет 1,5 раза, а системная экспозиция биниметиниба примерно пропорционально дозе.

Всасывание

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) биниметиниба составляет 1,6 часа.

Приём пищи с высоким содержанием жиров и высококалорийной пищи не влиял на экспозицию биниметиниба.

Распределение

Биниметиниб на 97 % связывается с белками плазмы крови. Средний кажущийся объём распределения биниметиниба составляет 92 л (CV% = 45 %).

Элиминация

Средний период полувыведения (T_½) биниметиниба составляет 3,5 часа, клиренс (CL/F) составляет 20,2 л/ч.

Основной метаболизм биниметиниба (до 61 %) осуществляется за счёт глюкуронирования с помощью UGT1A1. Другие пути метаболизма биниметиниба включают N-деалкилирование, амидный гидролиз и потерю этандиола боковой цепи. Активный метаболит M3, образующийся с помощью CYP1A2 и CYP2C19, составляет 8,6 % от экспозиции биниметиниба.

После однократной приёма 45 мг радиоактивно-меченого биниметиниба здоровыми добровольцами, 62 % (32 % в неизменном виде) вводимой дозы определялось в фекалиях, а 31 % (6,5 % в неизменном виде) определялось в моче.

Биниметиниб показан в сочетании с энкорафенибом для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K.

• Гиперчувствительность к биниметинибу, энкорафенибу;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения биниметиниба при беременности у человека не проведено.

Исследования проведённые на животных выявили признаки эмбриотоксичности при использовании доз, примерно в 5 раз превышающих максимально рекомендуемую дозу для человека.

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надёжные методы контрацепции. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если биниметиниб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение биниметиниба у беременных женщин противопоказано. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 30 дней после приёма последней дозы биниметиниба.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения биниметиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли биниметиниб в грудное человеческое молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Биниметиниб противопоказан при кормлении грудью и в течение как минимум 3-х дней после приёма последней дозы биниметиниба.

Рекомендуемая дозировка биниметиниба составляет 45 мг внутрь в сочетании с энкорафенибом, 2 раза в сутки, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Наиболее частыми (≥25 %) побочными реакциями у пациентов, получавших биниметиниб в сочетании с энкорафенибом были: утомляемость, тошнота, диарея, рвота и боль в животе.

Побочные реакции, приводящие к приостановке лечения наблюдались у 33 % пациентов, получавших биниметиниб в сочетании с энкорафенибом, наиболее распространёнными из них были левожелудочковая недостаточность (6 %) и серозная ретинопатия (5 %).

Побочные реакции, приводящие к снижению дозы биниметиниба, наблюдались у 19 % пациентов, наиболее распространёнными из них были левожелудочковая недостаточность (3 %), серозная ретинопатия (3 %) и колит (2 %).

Некоторые лекарственные средства могут повлиять на действие биниметиниба или повысить вероятность развития нежелательных реакций.

В частности, пациенту необходимо сообщить своему врачу, если он принимает какие-либо из перечисленных ниже лекарственных препаратов:

• рифампицин, ципрофлоксацин;
• фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин;
• индинавир, атазанавир;
• сорафениб;
• зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
• дулоксетин;
• правастатин;
• теофиллин.

Кардиомиопатия

Сообщалось о случаях развития кардиомиопатии, проявляющейся дисфункцией левого желудочка, сопровождаемая симптоматическим или бессимптомным снижением фракции выброса, у пациентов, получавших биниметиниб в сочетании с энкорафенибом. Среднее время до появления признаков дисфункции левого желудочка составляло 3,6 месяца (от 0 до 21 месяца). Кардиомиопатия разрешалась у 87 % пациентов, получавших биниметиниб в сочетании с энкорафенибом.

Венозная тромбоэмболия

В клиническом исследовании COLUMBUS венозная тромбоэмболия наблюдалась у 6 % пациентов, получавших биниметиниб в сочетании с энкорафенибом, в том числе у 3,1 % пациентов развилась эмболия лёгких.

Серозная ретинопатия

В клиническом исследовании COLUMBUS серозная ретинопатия наблюдалась у 20 % пациентов, получавших биниметиниб в сочетании с энкорафенибом; у 8 % отмечалась отслойка сетчатки, у 6 % — макулярный отёк. Симптоматическая серозная ретинопатия наблюдалась у 8 % пациентов без развития слепоты. Ни один пациент не прекратил терапию биниметинибом из-за развития серозной ретинопатии; у 6 % пациентов потребовалось приостановка лечения или снижение дозы. Среднее время начала развития серозной ретинопатии составляло 1,2 месяца (от 0 до 17,5 месяцев).

Увеит

Увеит, включая ирит и иридоциклит, отмечался у пациентов, получавших биниметиниб в сочетании с энкорафенибом. В клиническом исследовании COLUMBUS заболеваемость увеитом составляла 4 %.

Интерстициальная болезнь лёгких

У пациентов с мутационно-позитивной меланомой BRAF, получавшей биниметиниб в сочетании с энкорафенибом (n = 690), у 2 пациентов (0,3 %) развилась интерстициальная болезнь лёгких, включая пневмонит.

Гепатотоксичность

В клиническом исследовании COLUMBUS встречаемость значительного отклонения лабораторных показателей функции печени у пациентов, получавших биниметиниб в сочетании с энкорафенибом, составляла 6 % для аланинаминотрансферазы (АЛТ), 2,6 % для аспартатаминотрансферазы (АСТ) и 0,5 % для щелочной фосфатазы. Ни у одного пациента не наблюдалось значительное повышение уровня билирубина.

Рабдомиолиз

В клиническом исследовании COLUMBUS повышение лабораторных значений КФК в сыворотке крови наблюдалось у 58 % пациентов, получавших биниметиниб в сочетании с энкорафенибом. У пациентов с BRAF мутационно-позитивной меланомой рабдомиолиз был зарегистрирован у 1 пациента (0,1 %).

Кровотечения

В клиническом исследовании COLUMBUS кровотечения отмечались у 19 % пациентов, получавших биниметиниб в сочетании с энкорафенибом, из них серьёзные — у 3,2 % пациентов. Наиболее частыми видами кровотечений были желудочно-кишечные, включая ректальные (4,2 %), гематоцезия (3,1 %) и геморроидальное кровоизлияние (1 %). Фатальное внутричерепное кровоизлияние при наличии метастазов в мозг произошло у 1,6 % пациентов.

Условия хранения

Хранить при комнатной температуре.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XE41, L01EE03

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)