Энкорафениб

Энкорафениб относится к ингибиторам киназ, специфически воздействует на BRAF V600E, а также BRAF дикого типа и CRAF со значениями IC₅₀ равными 0,35, 0,47 и 0,3 нМ соответственно. Мутации в гене BRAF, такие как BRAF V600E приводят к активации BRAF киназ, которые могут стимулировать рост опухолевых клеток. Энкорафениб in vitro также способен связываться с другими киназами, включая JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 и STK36 и существенно уменьшать связывание лиганда с этими киназами в клинически достижимых концентрациях (≤0,9 мкМ).

Энкорафениб ингибировал in vitro рост линий опухолевых клеток, экспрессирующих мутации BRAF V600 E, D и K. У мышей, имплантированных опухолевыми клетками, экспрессирующими BRAF V600E, энкорафениб индуцирует опухолевую регрессию за счёт супресии пути RAF/MEK/ERK.

Энкорафениб и биниметиниб таргетируют две разные киназы в пути RAS/RAF/MEK/ERK. По сравнению с использованием только одного лекарственного средства, совместный приём энкорафениба и биниметиниба приводит к большей антипролиферативной активности in vitro в BRAF-мутационно-позитивных клеточных линиях и большей противоопухолевой активности в отношении ингибирования роста опухоли в исследованиях мышиного ксенотрансплантата. Кроме того, комбинация энкорафениба и биниметиниба задерживала развитие резистентности по сравнению с использованием только одного лекарственного средства.

Фармакокинетика энкорафениба была изучена у здоровых лиц и пациентов с солидными опухолями, включая распространённую и неоперабельную или метастатическую кожную меланому, содержащую мутацию BRAF V600E или V600K. После приёма разовой дозы системная экспозиция энкорафениба была пропорционально дозе в диапазоне от доз от 50 мг до 700 мг.

Абсорбция

После перорального приёма TC_max энкорафениба составляет 2 часа. По меньшей мере 86 % дозы абсорбируется.

Пища с высоким содержанием жиров и высококалорийная пища (содержащая приблизительно 150 калорий из белка, 350 калорий из углеводов и 500 калорий из жиров) снижала C_max энкорафениба на 36 % без влияния на показатели AUC.

Распределение

Энкорафениб на 86 % связывается с белками плазмы крови in vitro. Средний кажущийся объём распределения энкорафениба составляет 164 л (CV%=70 %).

Элиминация

Средний период полувыведения (T_½) энкорафениба составляет 3,5 часа (CV%=17 %), а кажущийся клиренс составляет 14 л/ч (CV%=54 %) на 1-й день, увеличиваясь до 32 л/ч (CV%=59 %) в стационарном состоянии.

Основным метаболическим путём энкорафениба является N-деалкилирование, причём основной вклад вносит CYP3A4 (83 %), затем CYP2C19 (16 %) и CYP2D6 (1 %).

После приёма однократной дозы 100 мг радиоактивно меченого энкорафениба, 47 % (5 % в неизменном виде) вводимой дозы определялось в фекалиях и 47 % (2 % в неизменном виде) выявлялись в моче.

Энкорафениб показан в сочетании с биниметинибом для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K.

• Гиперчувствительность к энкорафенибу, биниметинибу;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Энкорафениб противопоказан при беременности, женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 14 дней после приёма последней дозы энкорафениба.

Применение в период грудного вскармливания

Энкорафениб противопоказан при кормлении грудью и в течение как минимум 3 дней после приёма последней дозы энкорафениба.

Фертильность

Энкорафениб может снижать количество сперматозоидов у мужчин.

Рекомендуемая дозировка энкорафениба составляет 450 мг внутрь в сочетании с биниметинибом, один раза в сутки, до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Наиболее частыми (≥25 %) побочными реакциями у пациентов, получавших энкорафениб в сочетании с биниметинибом были утомляемость, тошнота, рвота, боль в животе и артралгия.

Побочные реакции, приводящие к приостановке приёма энкорафениба, наблюдались у 30 % пациентов, наиболее распространёнными из них были тошнота (7 %), рвота (7 %) и лихорадка (4 %).

Неблагоприятные реакции, приводящие к снижению дозы энкорафениба, наблюдались у 14 % пациентов, энкорафениб в сочетании с биниметинибом, наиболее распространёнными из них были артралгия (2 %), утомляемость (2 %) и тошнота (2 %).

5 % пациентов, получавших энкорафениб в сочетании с биниметинибом, испытывали нежелательные реакции, которая приводили к прекращению применения энкорафениба, наиболее распространёнными из них были кровотечения (2 %) и головная боль (1 %).

Влияние других лекарственных средств на энкорафениб

Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4

Совместный приём энкорафениба с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 повышает экспозицию энкорафениба и может увеличивать риск развития побочных реакций. Следует избегать совместный приём энкорафениба с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4, включая грейпфрутовый сок.

Сильные или умеренные индукторы CYP3A4

Совместный приём энкорафениба с сильными или умеренными индукторами CYP3A4 может снижать экспозицию энкорафениба и, как следствие, эффективность лечения. Следует избегать совместный приём энкорафениба с сильными или умеренными индукторами CYP3A4.

Влияние энкорафениба на другие препараты

Субстраты CYP3A4

Совместный приём энкорафениба с субстратами CYP3A4 может приводить к развитию их повышенной токсичности или к снижению эффективности этих препаратов.

Совместный приём энкорафениба с гормональными контрацептивами (субстраты CYP3A4) может привести к снижению экспозиции и снижению эффективности гормональной контрацепции.

Препараты, пролонгирующие интервал QT

Энкорафениб дозозависимо пролонгирует интервал QTc. Следует избегать совместный приём энкорафениба с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QT/QTc.

Новые первичные злокачественные новообразования

Новые первичные злокачественные новообразования, кожной и внекожной локализаций, наблюдались у пациентов, получавших ингибиторы BRAF и могут отмечаться при терапии энкорафенибом.

Опухоли BRAF дикого типа

Эксперименты in vitro продемонстрировали парадоксальную активацию сигнальной передачи MAP-киназы и возросшую пролиферацию клеток в клетках BRAF дикого типа, которые подвергаются воздействию ингибиторов BRAF. Подтвердите наличие мутации BRAF V600E или V600K до начала применения энкорафениба.

Кровотечения

В клиническом исследовании COLUMBUS кровотечения отмечались у 19 % пациентов, получавших энкорафениб в сочетании с биниметиниб, из них серьёзные — у 3,2 % пациентов. Наиболее частыми видами кровотечений были желудочно-кишечные, включая ректальные (4,2 %), гематоцезия (3,1 %) и геморроидальное кровоизлияние (1 %). Фатальное внутричерепное кровоизлияние при наличии метастазов в мозг произошло у 1,6 % пациентов.

Увеит

Увеит, включая ирит и иридоциклит, отмечался у пациентов, получавших энкорафениб в сочетании с биниметиниб. В клиническом исследовании COLUMBUS заболеваемость увеитом составляла 4 %.

Удлинение интервала QT

Энкорафениб дозозависимо пролонгирует интервал QTc у некоторых пациентов. В клиническом исследовании COLUMBUS увеличение QTcF до >500 мс отмечалось у 0,5 % (1/192) пациентов, которые получали энкорафениб в сочетании с биниметиниб.

Снижайте дозу, прерывайте терапию или прекращайте приём энкорафениба при QTc >500 мс.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XE46, L01EC03

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)