Бригатиниб

Бригатиниб — мультикиназный ингибитор широкого спектра действия с активностью в отношении анапластической киназы лимфомы (ALK), ROS1, рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R) и FLT-3, а также делеции EGFR и точечных мутаций. Аутофосфорилирование ALK и ALK-опосредованное фосфорилирование нижестоящих сигнальных белков STAT3, AKT, ERK1/2 и S6 ингибируются бригатинибом. In vitro бригатиниб также ингибировал пролиферацию клеточных линий, экспрессирующих слитые белки EML4-ALK и NPM-ALK. Бригатиниб обладает активностью в отношении клеток, экспрессирующих EML4-ALK и 17 мутантных форм, связанных с устойчивостью к ингибиторам ALK, а также EGFR-Del (E746-A750), ROS1-L2026M, FLT3-F691L и FLT3-D835Y.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 1–4 часа.

Максимальная плазменная концентрация (C_max) — 552 нг/мл (90 мг); 1452 нг/мл (180 мг).

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 8165 нг × ч/мл (90 мг); 20 276 нг × ч/мл (180 мг)

Распределение

Связь с белками плазмы — 66 %.

Объём распределения (V_d) — 153 л (устойчивое состояние)

Биотрансформация

В основном метаболизируется CYP2C8 и CYP3A4

Активный метаболит: AP26123 примерно в 3 раза менее эффективен, чем бригатиниб.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 25 часов.

Клиренс при пероральном применении (Cl_oral)  12,7 л/час.

Выведение: 65% с фекалиями; 25% с мочой (неизменённый бригатиниб составил 41% и 86% общей радиоактивности в кале и моче соответственно).

Лечение анапластической лимфомы киназы (ALK)-позитивного метастатического немелкоклеточного рака лёгкого у пациентов с прогрессированием или непереносимостью кризотиниба.

• Повышенная чувствительность к бригатинибу;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения бригатиниба при беременности у человека не проведено.

Исследования проведённые на животных выявили доказательства связанных с дозой скелетных и висцеральных аномалий, повышенной постимплантационной потери, пороков развития и снижения массы тела плода при дозах в 0,7 и 1,26 раза от воздействия AUC человека (180 мг 1 раз в день).

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надёжные методы контрацепции. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если бригатиниб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение бригатиниба у беременных женщин противопоказано. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3-х месяцев после приёма последней дозы бригатиниба.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения бригатиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли бригатиниб в грудное человеческое молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Бригатиниб противопоказан при кормлении грудью и в течение как минимум 7 дней после приёма последней дозы бригатиниба.

Фертильность

Препарат может вызывать снижение фертильности (основано на исследованиях проведённых на животных). При необходимости пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы или яйцеклеток до начала курса лечения бригатинибом.

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и класс B по классификации Чайлд-Пью) — корректировка дозировки не рекомендуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — уменьшить ежедневную дозу примерно на 40 % (например, со 180 мг до 120 мг, со 120 мг до 90 мг или с 90 мг до 60 мг).

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — корректировка дозировки не рекомендуется.

Тяжёлая стадия почечной недостаточности — снизить дозу бригатиниба примерно на 50 % (например, со 180 мг до 90 мг или с 90 мг до 60 мг).

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

90 мг в сутки в течение первых 7 дней; если 90 мг/день переносится хорошо, увеличить до 180 мг.

Продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — повышение АСТ (38 %), гипергликемия (38 %), повышение АЛТ (34 %), тошнота (33 %), усталость (29 %), головная боль (28 %), повышение КФК (27 %), повышение амилазы (27 %), одышка (27 %), рвота (24 %), анемия (23 %), снижение аппетита (22 %), удлинённое АЧТВ (22 %), повышение уровня липазы (21 %), диарея (19 %), запор (19 %), лимфопения (19 %), кашель (18 %), боль в животе (17 %), повышение ЩФ (15 %), снижение уровня фосфора (15 %), сыпь (15 %), пирексия (14 %), артралгия (14 %), периферическая невропатия (13 %), мышечные спазмы (12 %), гипертония (11 %), боль в конечностях (11 %), бессонница (11 %).

Часто — боль в спине (10 %), миалгия (9,2 %), нарушения зрения (7,3 %), пневмония (4,6 %), интерстициальное заболевание лёгких/пневмонит (3,7 %).

Постмаркетинговые данные — светочувствительность, гепатотоксичность.

Лечение бригатинибом вызвало немутагенное хромосомное повреждение, у мужчин — дегенерацию канальцев яичка и уменьшение размера яичек с признаками гипоэсперматогенеза.

Ингибиторы CYP3A

Сильные или умеренные ингибиторы — рекомендуется избегать совместного применения; если применение необходимо, уменьшить дозу бригатиниба.

Ингибиторы CYP3A4 могут повышать плазменную концентрацию бригатиниба и усиливать побочные эффекты — следует избегать одновременного применения.

Индукторы CYP3A

Сильные или умеренные индукторы — рекомендуется избегать совместного применения; если применение неизбежно, увеличить дозу бригатиниба.

Индукторы CYP3A могут снижать концентрацию бригатиниба в плазме и приводить к снижению эффективности — следует избегать одновременного применения.

Субстраты CYP3A

Бригатиниб индуцирует CYP3A in vitro и может снижать концентрации субстратов CYP3A.

Совместное применение с субстратами CYP3A, включая гормональные контрацептивы, может привести к снижению концентрации и потере эффективности.

При применении бригатиниба наблюдались тяжёлые, опасные для жизни и фатальные побочные реакции со стороны лёгких, характерные для интерстициального заболевания лёгких (ИЗЛ)/пневмонита. Необходимо следить за появлением новых или ухудшением имеющихся респираторных симптомов (например, одышки, кашля), особенно в течение 1-ой недели после начала лечения.

Сообщалось о случаях дозозависимой гипертонии. Необходимо контролировать артериальное давление до начала лечения, контролировать артериальное давление через 2 недели и как минимум ежемесячно в дальнейшем.

Сообщалось о брадикардии (ЧСС <50 уд./мин). Необходимо контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление. Требуется проводить контроль чаще, если невозможно избежать одновременного применения препаратов, вызывающих брадикардию.

Может вызывать нарушения зрения. Пациентам следует сообщать лечащему врачу о любых визуальных симптомах.

Сообщалось о случаях увеличения уровня КФК. Пациентам следует сообщать врачу о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. Необходимо контролировать уровень КФК во время лечения.

Сообщалось о повышении уровня ферментов поджелудочной железы в сыворотке крови. Во время лечения необходимо контролировать липазу и амилазу.

Может вызвать новую или усугубить существующую гипергликемию. Перед началом приёма препарата и периодически в дальнейшем следует оценить уровень глюкозы в сыворотке крови натощак. При необходимости начать или оптимизировать приём антигипергликемических препаратов.

Необходимо контролировать АСТ, АЛТ и общий билирубин во время лечения, особенно в течение первых 3-х месяцев. Приостановить терапию при повышении уровня печёночных ферментов 3 или 4 степени с уровнем билирубина ≤2 × ВГН, после разрешения или восстановления до 1 степени или ниже (≤3 × ВГН) или до исходного уровня возобновить лечение в следующей более низкой дозе. Окончательно прекратить лечение при повышении уровня печёночных ферментов 2–4 степени с сопутствующим повышением общего билирубина >2 раз ВГН при отсутствии холестаза или гемолиза.

Может нанести вред плоду.

Отмечены случаи повышения уровня АСТ/АЛТ. Необходимо контролировать АСТ, АЛТ и общий билирубин во время лечения, особенно в течение первых 3-х месяцев.

Светочувствительность

• Отмечены случаи светочувствительности
• Необходимо рекомендовать пациентам ограничить пребывание на солнце во время приёма бригатиниба и в течение как минимум 5 дней после прекращения приёма препарата.
• Необходимо рекомендовать пациентам надевать головной убор и защитную одежду, находясь на открытом воздухе, а также использовать солнцезащитный крем широкого спектра действия с защитой от ультрафиолета А (UVA)/ультрафиолетового излучения B (UVB) и бальзам для губ (SPF ≥30) для защиты от солнечных ожогов.
• В зависимости от тяжести состояния отменить препарат, затем возобновить приём в той же дозе, уменьшить дозу или полностью прекратить приём.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XE43, L01ED04

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C84.6 Анапластическая крупноклеточная лимфома, АLК-позитивная

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)