Бусульфан-РУС

раствор для инъекций

1 мл концентрата содержит:

Действующее вещество: бусульфан — 6.0 мг.

Вспомогательные вещества:

N,N-диметилацетамид — 0,33 мл, полиэтиленгликоль 400 — 0,67 мл.

Прозрачная, бесцветная жидкость

Бусульфан с последующим применением циклофосфамида (BuCy2) входит в режим кондиционирования перед проведением стандартной ТГСК взрослым пациентам, если эта комбинация — наилучший вариант лечения из имеющихся.

Бусульфан с предварительным применением флударабина (ГВ) показан для проведения кондиционирования перед процедурой ТГСК взрослым пациентам, которым рекомендовано кондиционирование редуцированной интенсивности (РИК).

Бусульфан с последующим применением циклофосфамида (BuCy4) или мелфалана (BuMel) входит в режим кондиционирования перед проведением стандартной ТГСК детям в возрасте от 0 до 18 лет.

• Гиперчувствительность к бусульфану или к любому из вспомогательных веществ;
• беременность; период грудного вскармливания;
• детский возраст от 0 до 18 лет при применении для кондиционирования перед проведением стандартной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в комбинации с циклофосфамидом (режим BuCy2) и флударабином (РИК).

У пациентов с нарушением функции почек, печени, анемией Фанкони, судорожными припадками в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бусульфана с кетобемидоном, парацетмолом.

Женщины с детородным потенциалом

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и до 6 месяцев после лечения.

Беременность

ТГСК противопоказана беременным женщинам. Поэтому препарат Бусульфан-РУС противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (эмбриофетальную летальность и пороки развития).

Данные о применении бусульфана или диметилацетамида (ДМА) у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Сообщалось о нескольких случаях врождённых аномалий развития при приёме внутрь низких доз бусульфана, не обязательно связанных с действующим веществом, и экспозиция в третьем триместре может быть связана с нарушением внутриутробного развития плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно выделяется ли бусульфан и ДМА с грудным молоком человека. Из-за потенциальной канцерогенности бусульфана. отмечавшейся в исследованиях у человека и животных, во время лечения бусульфаном грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Бусульфан и ДМА могут отрицательно влиять на репродуктивную функцию у мужчин и женщин. Поэтому рекомендуется не заводить ребёнка во время лечения и до 6 месяцев после прекращения лечения, и обратиться за консультацией в отношении криоконсервации спермы до лечения из-за возможности необратимого бесплодия (см. раздел «Особые указания»).

Назначение и применение препарата Бусульфан-РУС должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения кондиционирования перед трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза.

Бусульфан-РУС применяют перед стандартной трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза (ТГСК).

Перед введением препарат Бусульфан-РУС необходимо развести. Должна быть достигнута конечная концентрация бусульфана. составляющая приблизительно 0,5 мг/мл. Препарат Бусульфан-РУС следует вводить посредством внутривенной инфузии через центральный венозный катетер.

Препарат Бусульфан-РУС не следует вводить быстро, болюсом или в периферическую вену.

Режим дозирования

Взрослые пациенты

Бусульфан-РУС в комбинации с циклофосфамидом

Рекомендованная доза и схема применения:

Бусульфан-РУС вводится в дозе 0,8 мг/кг каждые 6 часов в течение 4 дней подряд. Длительность инфузии — 2 часа. Суммарное число доз — 16.

Циклофосфамид вводится в дозе 60 мг/кг/сут в течение 2 дней. Начало введения никлофосфамида должно быть не позднее, чем через 24 часа после введения 16-ой дозы препарата Бусульфан-РУС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Бусульфан-РУС в комбинации с флударабином

Рекомендованная доза и схема применения:

Флударабин вводится 1 раз в день в дозе 30 мг/м² в течение 5 дней подряд или в дозе 40 мг/м² в течение 4 дней подряд. Длительность инфузии — 1 час.

Бусульфан-РУС вводится в дозе 3,2 мг/кг 1 раз в день в течение 2 или 3 дней подряд непосредственно после введения флударабина. Длительность инфузии — 3 часа.

Всем пациентам следует провести премедикацию противосудорожными препаратами для профилактики судорожных припадков, зарегистрированных при применении высоких доз бусульфана.

Противосудорожные препараты рекомендовано применять начиная с 12 часов до введения препарата Бусульфан-РУС до 24 часов после введения последней дозы препарата Бусульфан-РУС.

В исследованиях, проведённых у взрослых и детей, в качестве препаратов, используемых для профилактики судорожных припадков, пациенты получали либо фенитоин, либо бензодиазепины (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»),

Противорвотные средства следует применять перед введением первой дозы препарата Бусульфан-РУС и продолжать их применение по установленной схеме в соответствии с местной практикой на всем протяжении лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты с избыточной массой тела

У пациентов с ожирением следует считать оправданным дозирование, основанное на скорректированной идеальной массе тела (СИдМТ).

Идеальную массу тела (ИдМТ) рассчитывают следующим образом:

ИдМТ мужчин (кг) = 50 + 0,91 × (рост в см — 152)

ИдМТ женщин (кг) = 45 + 0,91 × (рост в см — 152)

СИдМТ рассчитывают следующим образом:

СИдМТ = ИдМТ + 0,25 × (фактическая масса тела — ИдМТ).

Пациенты пожилого возраста

Пациентов старше 50 лет (n = 23) успешно лечили бусульфаном без коррекции дозы. Однако информация о безопасном применении бусульфана у пациентов старше 60 лет ограничена. У пациентов пожилого возраста следует использовать ту же дозу (см. раздел «Фармакокинетика»), что и у взрослых пациентов (в возрасте <50 лет).

Специальные исследования схемы лечения флударабином у пациентов пожилого возраста не проводились. Однако в публикациях, посвящённых режимам кондиционирования флударабином, сообщалось о более чем 500 пациентах в возрасте ≥55 лет, у которых эффективность кондиционирования была аналогична эффективности у более молодых пациентов. Был сделан вывод, что в коррекции дозы нет необходимости.

Пациенты с нарушением функции почек

Не проводилось исследований у пациентов с нарушением функции почек. Тем не менее, поскольку бусульфан в умеренной степени экскретируется с мочой, коррекция дозы у этих пациентов не рекомендуется.

Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочное действие»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью препарат Бусульфан-РУС не исследовали.

Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Рекомендованная доза препарата Бусульфан-РУС детям в возрасте от 0 до 18 лет по показанию «Бусульфан с последующим применением циклофосфамида (BuCy4) или мелфалана (BuMel) для режима кондиционирования перед проведением стандартной ТГСК» следующая:

с последующими:

• 4 циклами циклофосфамида в дозе 50 мг/кг массы тела (МТ) (BuCy4) или
• однократным введением мелфалана в дозе 140 мг/м² (BuMel), начатым не позднее чем через 24 часа после введения 16-ой дозы препарата Бусульфан-РУС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Перед проведением ТГСК препарат Бусульфан-РУС вводят через каждые 6 часов в течение 4 дней подряд перед применением циклофосфамида или мелфалана. Длительность инфузии — 2 часа. Суммарное число доз — 16.

Этот лекарственный препарат не рекомендован для применения у детей с ожирением и подростков с индексом массы тела (кг/м²) >30 кг/м², пока не будут получены дополнительные данные.

Безопасность и эффективность флударабина у детей не установлена.

Способ приготовления

Следует использовать процедуры, обеспечивающие надлежащее обращение с противоопухолевыми лекарственными препаратами и их утилизацию.

Все процедуры переноса требуют строгого соблюдения методов асептики, предпочтительно использовать защитный ламинарный бокс с вертикальным потоком воздуха.

Как и при использовании других цитотоксических препаратов, при приготовлении раствора препарата Бусульфан-РУС и работе с ним следует соблюдать осторожность:

• Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду;
• При попадании концентрата или разведённого препарата на кожу или слизистые оболочки, немедленно тщательно промойте их водой.

Расчёт количества препарата Бусульфан-РУС, необходимого для разведения, и растворителя

Перед применением препарат Бусульфан-РУС необходимо развести либо 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций, либо 5 % раствором декстрозы для инъекций.

Количество растворителя должно превышать объем препарата Бусульфан-РУС в 10 раз таким образом, чтобы концентрация конечного раствора оставалась приблизительно 0,5 мг/мл.

Например:

Количество препарата Бусульфан-РУС и растворителя, необходимое для введения, будет рассчитано следующим образом:

Для пациента с массой тела Y кг:

• Количество препарата Бусульфан-РУС:

Y (кг) × D (мг/кг) / 6 мл бусульфана, которые необходимо развести,

Y: масса тела пациента в кг

D: доза препарата Бусульфан-РУС

• Количество растворителя:

(А мл препарата Бусульфан-РУС) × (10) = В мл растворителя

Для приготовления конечного раствора для инфузий, добавьте (А) мл препарата Бусульфан-РУС в (В) мл растворителя (0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций или 5 % раствор декстрозы для инъекций).

Приготовление раствора для инфузий

• Препарат Бусульфан-РУС должен готовить медицинский работник в стерильных условиях. Использовать не-поликарбонатный шприц с иглой:

  ⁃ необходимо извлечь из флакона рассчитанный объем препарата Бусульфан-РУС;

  ⁃ содержимое шприца следует ввести в инфузионный мешок (или шприц), который уже содержит рассчитанное количество выбранного растворителя. Всегда следует добавлять препарат Бусульфан-РУС в растворитель, а не растворитель в препарат Бусульфан-РУС. Препарат Бусульфан-РУС не следует вводить в инфузионный мешок, не содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций или 5 % раствор декстрозы для инъекций.

• Разведённый раствор необходимо тщательно перемешать, переворачивая его несколько раз.

После разведения 1 мл раствора для инфузий содержит 0,5 мг бусульфана.

Разведённый препарат Бусульфан-РУС представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Инструкции по применению

Перед каждой инфузией и после неё, промойте систему постоянного катетера примерно 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора декстрозы для инъекций.

Оставшийся лекарственный препарат не следует вводить струйно в систему для внутривенных инфузий, так как быстрая инфузия бусульфана не исследовалась и не рекомендуется.

Всю назначенную дозу препарата Бусульфан-РУС следует вводить в течение двух или трёх часов в зависимости от режима кондиционирования.

Небольшие объёмы можно вводить в течение 2 часов с помощью электрических шприцев/инфузионных насосов. В этом случае следует использовать инфузионные системы с минимальным объёмом первичного заполнения (то есть 0,3–0,6 мл), первоначально заполненные раствором лекарственного препарата до начала фактической инфузии препарата Бусульфан-РУС и затем промытые 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций или 5 % раствором декстрозы для инъекций.

Препарат Бусульфан-РУС нельзя вводить одновременно с другими растворами для внутривенного введения.

При работе с препаратом Бусульфан-РУС нельзя использовать шприцы из поликарбоната. Только для одноразового применения. Следует использовать только прозрачный раствор без каких-либо механических включений.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Резюме профиля безопасности

Бусульфан в комбинации с циклофосфамидом или мелфаланом

Взрослые пациенты:

Информация о нежелательных явлениях получена из двух клинических исследований бусульфана (n = 103 пациента).

Серьёзные проявления токсичности (с поражением систем крови, дыхания и печени), считались ожидаемыми последствиями режима кондиционирования и проведения трансплантации. К ним относились инфекции и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которые, хотя и не имели прямой связи с бусульфаном, но были основными причинами осложнений и смертности, особенно при аллогенной ТГСК.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия и иммуносупрессия представляли собой целевые терапевтические эффекты режима кондиционирования. Поэтому у всех пациентов отмечалась выраженная цитопения: лейкопения у 96 %, тромбоцитопения у 94 % и анемия у 88 %. Медиана времени до достижения нейтропении составляла 4 дня, как у пациентов с аутологичной трансплантацией, так и у пациентов с аллогенной трансплантацией. Медиана продолжительности нейтропении составляла 6 дней и 9 дней у пациентов с аутологичной трансплантацией и у пациентов с аллогенной трансплантацией.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Данные о частоте возникновения острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) были получены в исследовании OMC-BUS-4 (аллогенная трансплантация) (п = 61). В общей сложности у 11 пациентов (18 %) отмечалась оРТПХ. Частота возникновения оРТПХ I–II степени составляла 13 % (8/61), в то время как частота возникновения оРТПХ III–IV степени составляла 5 % (3/61). Острую РТПХ оценили как серьёзную у 3 пациентов. О хронической РТПХ (хРТПХ) сообщали только в том случае, если она была серьёзной или явилась причиной смерти, и, как причина смерти, хРТПХ отмечалась у 3 пациентов.

Инфекции и инвазии:

39 % пациентов (40/103) перенесли один или более эпизодов инфекции, из которых 83 % (33/40) оценивали, как лёгкие или средней степени тяжести. Пневмония с летальным исходом отмечалась у 1 % (1/103) и представляла угрозу для жизни у 3 % пациентов. Остальные инфекции считали тяжёлыми у 3 % пациентов. Лихорадка отмечалась у 87 % пациентов и её оценивали, как лёгкую/умеренную у 84 % и как тяжёлую у 3 %. У 47 % пациентов отмечался озноб, который был лёгким/умеренным у 46 % и тяжёлым у 1 % пациентов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Гепатотоксичность наблюдалась в 15 % случаев серьёзных нежелательных явлений, ВОБ является признанным потенциальным осложнением кондиционирования у пациентов после трансплантации. Шесть из 103 пациентов (6 %) перенесли ВОБ. ВОБ отмечалась: у 8,2 % (5/61) пациентов с аллогенной трансплантацией (у 2 пациентов с летальным исходом) и у 2,5 % (1/42) пациентов с аутотрансплантацией. Также отмечались повышенный уровень билирубина (n = 3) и повышенный уровень ACT (n = 1). У двух из четырёх вышеупомянутых пациентов с серьёзной гепатотоксичностью по уровню ферментов сыворотки крови была диагностирована ВОБ.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

В исследованиях бусульфана у одного пациента отмечался острый респираторный дистресс-синдром с последующей дыхательной недостаточностью, связанной с интерстициальным фиброзом лёгких, с летальным исходом.

Дети:

Информация о нежелательных явлениях получена из клинических исследований у детей (n = 55). Серьёзные токсические эффекты, включающие гепатотоксичность и токсические поражения дыхательной системы, считались ожидаемыми последствиями режима кондиционирования и проведения трансплантации.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Данные о частоте возникновения оРТПХ были получены у пациентов с аллогенной трансплантацией (n = 28). оРТПХ отмечалась в общей сложности у 14 пациентов (50 %). Частота оРТПХ I-II степени составляла 46,4 % (13/28), а частота III–IV степени — 3,6 % (1/28). О РТПХ сообщалось только в том случае, если она была причиной смерти: один пациент умер через 13 месяцев после трансплантации.

Инфекции и инвазии:

Инфекции (подтверждённая и не подтверждённая документально фебрильная нейтропения) отмечались у 89 % пациентов (49/55). Лёгкая/умеренная лихорадка отмечалась у 76 % пациентов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Повышение уровня трансаминаз 3 степени отмечалось у 24 % пациентов.

Веноокклюзионная болезнь отмечалась у 15 % (4/27) и 7 % (2/28) пациентов с аутотрансплантацией и аллогенной трансплантацией, соответственно. ВОБ не была тяжёлой или летальной, и разрешилась во всех случаях.

Бусульфан в комбинации с флударабином

Взрослые пациенты:

Профиль безопасности бусульфана в комбинации с флударабином изучали посредством анализа нежелательных явлений в опубликованных данных клинических исследований режима РИК. В этих исследованиях в общей сложности 1574 пациента получали FB в качестве режима кондиционирования сниженной интенсивности перед проведением трансплантации гемопоэтических клеток-предшественников.

Миелосупрессия и иммуносупрессия были целевыми терапевтическими эффектами режима кондиционирования и, следовательно, не считались нежелательными эффектами.Инфекции и инвазии:

Возникновение эпизодов инфекции или реактивация возбудителей оппортунистической инфекции в основном отражают иммунный статус пациента, получающего режим кондиционирования.

Наиболее частыми инфекционными нежелательными реакциями были реактивация цитомегаловируса (ЦМВ) (диапазон: 30,7–80,0 %), реактивация вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) (диапазон: 2,3–61 %), бактериальные инфекции (диапазон: 32,0–38,9 %) и вирусные инфекции (диапазон: 1,3–17,2 %).

Желудочно-кишечные нарушения

Небольшая частота тошноты и рвоты составила 59,1 %, наибольшая частота стоматита — 11 %.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Было высказано мнение, что режимы кондиционирования, включающие флударабин, связаны с более высокой частотой возникновения оппортунистических инфекций после трансплантации вследствие иммуносупрессивного эффекта флударабина. Поздний геморрагический цистит, возникавший через 2 недели после трансплантации, вероятно, связан с вирусной инфекцией/реактивацией инфекции. Геморрагический цистит, в том числе геморрагический цистит, вызванный вирусной инфекцией, регистрировался в диапазоне от 16 % до 18,1 %.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

ВОБ регистрировалась в диапазоне от 3,9 % до 15,4 %.

Смертность, связанная с лечением/безрецидивная смертность (ССЛ/БРС), которая регистрировалась до 100 дня после трансплантации, также изучалась посредством анализа опубликованных данных клинических исследований. Считаюсь, что случаи смерти были связаны со вторичными нежелательными реакциями после ТГСК, и не были связаны с рецидивом/прогрессированием основного злокачественного заболевания системы крови. Наиболее частыми причинами зарегистрированных случаев ССЛ/БРС были инфекция/сепсис, РТПХ. заболевания лёгких и органная недостаточность.

В таблице, приведённой ниже, перечислены нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований или пострегистрациоиного наблюдения по системно-органным классам (СОК) и частоте. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьёзности. Частота определяется как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100. но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Бусульфан в комбинации с циклофосфамидом или мелфаланом

Нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых и педиатрических пациентов более одного раза, перечислены ниже по системно-органным классам и по частоте. В рамках каждой группы по частоте нежелательные явления представлены в порядке убывания серьёзности.

* веноокклюзионная болезнь печени наиболее часто отмечается в педиатрической популяции.

** регистрировались в условиях пострегистрационного применения при в/в введении бусульфана.

*** регистрировались в условиях пострегистрационного применения при пероральном приёме бусульфана.

Бусульфан в комбинации с флударабином

Частоту возникновения каждой нежелательной реакции, представленной в следующей таблице, определяли в соответствии с самой высокой частотой, отмечавшейся по данным опубликованных клинических исследований при режиме РИК, для которой была чётко определена популяция, получавшая лечение FB, при любых графиках введения бусульфана и конечных точках. Нежелательные реакции, сообщённые чаще, чем единичный случай, приводятся ниже по системно-органному классу и частоте возникновения.

* регистрировались при пострегистрационном применении.

** включают геморрагический цистит, вызванный вирусной инфекцией.

Основным токсическим эффектом является выраженная миелоабляция и панцитопения, но также могут поражаться центральная нервная система, печень, лёгкие и желудочно-кишечный тракт.

Не существует антидота к бусульфану, кроме трансплантации клеток-предшественников гемопоэза. При отсутствии возможности трансплантации клеток-предшественников гемопоэза, рекомендованная доза препарата Бусульфан-РУС будет являться чрезмерной дозой бусульфана. Следует осуществлять тщательный мониторинг гематологического статуса и проводить интенсивные поддерживающие мероприятия по медицинским показаниям.

Было два сообщения о том, что бусульфан диализируется, поэтому в случае передозировки необходимо рассмотреть возможность проведения гемодиализа. Поскольку бусульфан метаболизируется путём конъюгации с глутатионом, может быть рассмотрен вопрос о введении глутатиона.

Следует учитывать, что передозировка бусульфана также повысит экспозицию ДМА. У человека основными токсическими эффектами были гепатотоксичность и воздействие на центральную нервную систему (ЦНС). Изменения со стороны ЦНС предшествуют любым более серьёзным нежелательным реакциям. Специфический антидот при передозировке ДМА не известен. В случае передозировки, лечение будет включать общую поддерживающую терапию.

При совместном назначении бусульфана и деферазирокса наблюдалось увеличение системной экспозиции бусульфана. Механизм такого взаимодействия не установлен. Рекомендуется проводить регулярный мониторинг концентрации бусульфана в плазме, и, при необходимости, корректировать дозу бусульфана у пациентов, недавно получавших деферазирокс.

Не проводилось специальных клинических исследований по оценке лекарственного взаимодействия вводимого внутривенно бусульфана и итраконазола или метронидазола. По данным опубликованных исследований у взрослых пациентов, применение итраконазола у пациентов, получающих бусульфан в высоких дозах, может привести к снижению клиренса бусульфана. Также имеются опубликованные описания клинических случаев повышения концентрации бусульфана в плазме после введения метронидазола. Пациенты, которые одновременно получают лечение бусульфаном и итраконазолом или метронидазолом, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления проявлений токсичности бусульфана.

Не отмечалось взаимодействия при сочетанном применении бусульфана с флуконазолом (противогрибковым препаратом).

В опубликованных исследованиях было описано, что у взрослых пациентов кетобемидон (анальгетик) может быть ассоциирован с высокой концентрацией бусульфана в плазме. Поэтому рекомендовано соблюдать особую осторожность при сочетании этих двух препаратов.

У взрослых пациентов при схеме BuCy2 отмечалось, что временной интервал между последним приёмом внутрь бусульфана и первым введением циклофосфамида может влиять на развитие токсичности. Снижение частоты возникновения веноокклюзионной болезни печени и других проявлений токсичности, связанных со схемой, отмечались у пациентов, когда временной интервал между приёмом внутрь последней дозы бусульфана и введением первой дозы циклофосфамида составлял более 24 часов.

У бусульфана и флударабина нет общих путей метаболизма.

У взрослых пациентов при использовании схемы FB по данным опубликованных исследований не отмечалось какого-либо взаимного лекарственного взаимодействия между вводимым внутривенно бусульфаном и флударабином.

В педиатрической популяции при использовании схемы BuMel отмечалось, что введение мелфалана менее чем через 24 часа после последнего приема внутрь бусульфана может повлиять на развитие проявлений токсичности.

Описано, что парацетамол снижает концентрацию глутатиона в крови и тканях и, следовательно, может снизить клиренс бусульфана при его применении в комбинации (см. раздел «Особые указания»).

Для профилактики судорожных припадков у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях с внутривенным введением бусульфана, использовали фенитоин или бензодиазепины (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Сообщалось, что сопутствующее системное введение фенитоина пациентам, получавшим высокие дозы бусульфана внутрь, увеличивает клиренс бусульфана в результате индукции глутатион-Б-трансферазы. в то время как взаимодействия не отмечалось при применении бензодиазепинов, таких как диазепам, клоназепам или лоразепам, используемых для профилактики судорожных припадков при применении высоких доз бусульфана.

Доказательств индукционного эффекта фенитоина на параметры бусульфана не отмечалось. Было проведено клиническое исследование II фазы для оценки влияния профилактического лечения судорожных припадков на фармакокинетику вводимого внутривенно бусульфана. В этом исследовании 24 взрослых пациента получали клоназепам (0,025–0,03 мг/кг/день в виде непрерывных внутривенных инфузий) в качестве противосудорожной терапии, и фармакокинетические параметры этих пациентов сравнивали с ретроспективными данными, полученными у пациентов, получавших лечение фенитоином. Анализ данных с помощью популяционного фармакокинетического метода продемонстрировал отсутствие различий клиренса вводимого внутривенно бусульфана, при сравнении лечения на основе фенитоина и лечения на основе клоназепама, таким образом, были получены схожие данные по экспозиции бусульфана в плазме крови, независимо от вида профилактического лечения судорожных припадков.

Не отмечалось взаимодействия при комбинации бусульфана с противорвотными препаратами (антагонистами 5HN₃ рецепторов), такими как ондансетрон или гранисетрон.

Лечение рекомендуемыми дозами

Результатом лечения препаратом Бусульфан-РУС в рекомендуемой дозе и по рекомендуемой схеме является глубокая миелосупрессия. отмечающаяся у всех пациентов. Могут развиться тяжёлая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любая из комбинаций этих состояний. Во время лечения следует проводить частый контроль показателей общего анализа крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов до достижения восстановления.

Следует рассмотреть вопрос о профилактическом или эмпирическом применении противоинфекционных средств (антибактериальных, противогрибковых и противовирусных) для профилактики и лечения инфекций в период нейтропении. По медицинским показаниям следует использовать поддерживающую терапию тромбоцитарной и эритроцитарной массой, а также факторами роста, такими как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

У 100 % взрослых пациентов отмечалось снижение абсолютного числа нейтрофилов <0,5 × 10⁹/л с медианой времени 4 дня после трансплантации, и восстановление их числа с медианой времени 10 и 13 дней после аутологичной и аллогенной трансплантации, соответственно (медиана периода нейтропении: 6 и 9 дней, соответственно). Тромбоцитопения (<25 × 10⁹/л или требующая проведения трансфузии тромбоцитов) отмечалась с медианой времени 5–6 дней у 98 % пациентов. Анемия (гемоглобин <8,0 г/дл) отмечалась у 69 % пациентов.

У детей абсолютное число нейтрофилов <0,5 × 10⁹/л с медианой времени 3 дня после трансплантации отмечалось у 100 % пациентов, и сохранялось в течение 5 и 18.5 дней при аутологичной и аллогенной трансплантации, соответственно. У детей тромбоцитопения (<25 × 10⁹/л или требующая проведения трансфузии тромбоцитов), отмечалась у 100 % пациентов. Анемия (гемоглобин <8,0 г/дл) отмечалась у 100 % пациентов.

У детей с массой тела <9 кг целесообразно проводить мониторинг концентрации лекарственного препарата в зависимости от конкретного случая, в частности у новорождённых и грудных детей (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клетки анемии Фанкони обладают гиперчувствительностью к перекрёстносшивающим средствам. Имеется ограниченный клинический опыт применения бусульфана в качестве компонента режима кондиционирования перед проведением ТГСК у детей с анемией Фанкони. Поэтому у этих пациентов препарат Бусульфан-РУС следует использовать с осторожностью.

Печёночная недостаточность

Бусульфан не изучали у пациентов с печёночной недостаточностью. Поскольку бусульфан в основном метаболизируется в печени, следует соблюдать осторожность при применении препарата Бусульфан-РУС у пациентов с предшествующим нарушением функции печени, особенно у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью. При лечении таких пациентов, для раннего выявления гепатотоксичности рекомендовано регулярно в течение 28 дней после трансплантации контролировать уровень трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови.

ВОБ — серьёзное осложнение, которое может возникнуть при лечении бусульфаном. Повышенному риску могут быть подвержены пациенты, ранее получившие лучевую терапию, три или более циклов химиотерапии, или которым ранее была проведена трансплангация клеток-предшественников (см. раздел «Побочное действие»).

Влияние парацетамола на метаболизм бусульфана

Следует соблюдать осторожность при применении парацетамола до применения препарата Бусульфан-РУС (менее 72 часов) или одновременно с препаратом Бусульфан-РУС из-за возможного снижения метаболизма бусульфана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Прочие

Как подтверждено результатами клинических исследований, ни у одного из получавших лечение пациентов не отмечалось тампонады сердца или других специфических проявлений кардиотоксичности, связанных с бусульфаном. Тем не менее, пациентам, получающим препарат Бусульфан-РУС, следует регулярно контролировать функцию сердца (см. раздел «Побочное действие»).

Возникновение острого респираторного дистресс-синдрома с последующей дыхательной недостаточностью, связанной с интерстициальным лёгочным фиброзом, отмечалось в исследованиях бусульфана у одного умершего пациента, хотя точная этиология не была установлена. Кроме того, бусульфан может вызывать лёгочную токсичность, которая может дополнять эффекты, вызываемые другими цитотоксическими препаратами. Поэтому у пациентов с лучевой терапией средостения или легких в анамнезе следует уделить внимание этой проблеме (см. раздел «Побочное действие»).

Во время терапии препаратом Бусульфан-РУС следует периодически мониторировать функцию почек (см. раздел «Побочное действие»).

Лечение высокими дозами

При лечении высокими дозами бусульфана отмечались судорожные припадки. Следует соблюдать особую осторожность при введении рекомендуемой дозы препарата Бусульфан-РУС пациентам с судорожными припадками в анамнезе. Пациенты должны получать соответствующую профилактику противосудорожными препаратами. В исследованиях у взрослых пациентов и детей были получены данные при применении бусульфана в сочетании с фенитоином или бензодиазепинами для профилактики судорог. Влияние этих противосудорожных средств на фармакокинетику бусульфана изучали в ходе исследования фазы II (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенту следует объяснить повышенный риск второго злокачественного новообразования. На основании данных, полученных у человека, бусульфан был отнесён Международным агентством по изучению рака (1ARC) к канцерогенам человека. Всемирная организация здравоохранения сделала вывод о причинно-следственной связи между воздействием бусульфана и злокачественными опухолями. У пациентов с лейкозом, получавших бусульфан, имелось множество различных цитологических аномалий, а у некоторых развились карциномы. Считается, что бусульфан обладает лейкемогенным эффектом.

Фертильность

Препарат Бусульфан-РУС может отрицательно влиять на репродуктивную функцию. Поэтому мужчинам, получающим препарат Бусульфан-РУС, рекомендовано воздержаться от зачатия ребёнка во время и до 6 месяцев после прекращения лечения, и обратиться за консультацией в отношении криоконсервации спермы до лечения, из-за возможности необратимого бесплодия вследствие терапии препаратом Бусульфан-РУС. Подавление функции яичников и аменорея с менопаузальными симптомами часто отмечаются у пациенток в пременопаузе. Лечение бусульфаном девочек в предподростковом возрасте препятствовало наступлению полового созревания в связи с недостаточностью функции яичников. У пациентов мужского пола сообщалось об импотенции, бесплодии, азооспермии и атрофии яичек. Растворитель ДМА также может отрицательно влиять на репродуктивную функцию. ДМА снижает фертильность у самцов и самок грызунов (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии после ТГСК, в том числе с летальным исходом, при применении высокодозных режимов кондиционирования, в которых бусульфан применяли в комбинации с другим режимом кондиционирования.

Не применимо.

Раствор для инъекций, 60 мг/10 мл.

При температуре от 2 до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

• АТХ

  L01AB01

• Действующее вещество

  Бусульфан