Деландистроген моксепарвовек

Деландистроген моксепарвовек — препарат генной терапии. Деландистроген моксепарвовек несет трансген, кодирующий белок микродистрофин, состоящий из выбранных доменов дистрофина, экспрессируемых в нормальных мышечных клетках.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 5,3 часа (сыворотка); 6,7 часа (слюна); 6,4 часа (моча); 13,5 дней (фекалии).

Распределение

Распределяется через системный кровоток и распределяется в целевых мышечных тканях; выводится с мочой и калом

Биотрансформация

Капсидные белки расщепляются посредством протеосомной деградации после проникновения AAV в клетки-мишени.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) (векторный геном)

• Сыворотка — ~12 часов
• Моча — 40 часов
• Фекалии — 55 часов
• Слюна — 60 часов

Ожидается, что большая часть препарата будет выведена из сыворотки через 1 неделю после приёма дозы.

Среднее время достижения полной элиминации, определяемое как первый образец крови ниже предела обнаружения (BLOD), за которым следуют 2 последовательных образца BLOD, составило 49,8 дня, 123 дня и 162 дня после дозы для слюны, мочи и фекалий соответственно.

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД).

Пациенты с любой делецией экзона 8 и/или экзона 9 гена мышечной дистрофии Дюшенна.

Беременность

Не предназначен для использования у беременных женщин.

Грудное вскармливания

Не предназначен для использования у кормящих женщин.

Безопасность и эффективность у пациентов с печёночной недостаточностью или повышенным уровнем ГГТ не изучались.

Необходимо отложить введение пациентам с острым заболеванием печени до разрешения или контроля.

Тщательно рассмотреть возможность применения у пациентов с уже существующей печёночной недостаточностью или хронической вирусной инфекцией печени — такие пациенты могут подвергаться повышенному риску острого серьёзного повреждения печени.

Внутривенно.

Показан при мышечной дистрофии Дюшенна у амбулаторных детей в возрасте 4–5 лет с подтверждённой мутацией в гене.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — рвота (61–65 %), тошнота (35–40 %), увеличение показателей функции печени (25–37 %), пирексия (20–24 %), тромбоцитопения (12 %).

Завершить вакцинацию как минимум за 4 недели до начала предварительного курса лечения кортикостероидами.

Ввиду повышенного риска серьёзного системного иммунного ответа отложить введение пациентам с инфекциями до полного выздоровления.

Перед введением провести тестирование ферментов печени, затем необходим мониторинг функции печени (клинический осмотр, ГГТ и общий билирубин) еженедельно каждые 3 месяца после инфузии.

Измерить исходные титры антител против AAVrh74, используя иммуноферментный анализ общего связывания антител (ELISA); не рекомендуется, если титр ≥1:400.

Необходим мониторинг количества тромбоцитов.

Необходим мониторинг тропонин-I перед инфузией и еженедельно в течение 1-го месяца после инфузии.

Острое серьёзное повреждение печени

• Наблюдалось острое серьёзное повреждение печени; введение может привести к повышению уровня ферментов печени (например, ГГТ, АЛТ) и общего билирубина, что обычно наблюдается в течение 8 недель; при подозрении рекомендуется консультация специалиста
• Пациенты с ранее существовавшей печёночной недостаточностью, хроническим заболеванием печени или острым заболеванием печени (например, острой вирусной инфекцией печени) могут подвергаться более высокому риску острого серьёзного повреждения печени.
• Рекомендуется отложить введение препарата пациентам с острым заболеванием печени до разрешения или контроля.
• Пациенты с печёночной недостаточностью, острым заболеванием печени, хроническим заболеванием печени или повышенным уровнем ГГТ не изучались в клинических исследованиях.
• В клинических исследованиях обычно сообщалось об увеличении показателей функции печени (включая повышение уровня ГГТ, ГЛДГ, АЛТ, АСТ или общего билирубина), обычно в течение 8 недель после инфузии; большинство случаев протекали бессимптомно
• Наблюдаемые случаи разрешились спонтанно или с помощью системных кортикостероидов и разрешились без клинических последствий в течение 2 месяцев; случаев печёночной недостаточности не зарегистрировано
• Перед введением препарата необходимо провести тестирование ферментов печени, затем необходим контроль функцию печени (клинический осмотр, ГГТ и общий билирубин) еженедельно каждые 3 месяца после инфузии.
• Продолжать наблюдение, если есть клинические показания, пока результаты не станут непримечательными.
• Системное лечение кортикостероидами рекомендуется пациентам до и после инфузии; при необходимости скорректировать режим приёма кортикостероидов.

Иммуноопосредованный миозит

• Иммуноопосредованный миозит наблюдался примерно через 1 месяц после инфузии у пациентов с делеционными мутациями, затрагивающими экзон 8 и/или экзон 9 в гене МДД.
• Наблюдались симптомы выраженной мышечной слабости, включая дисфагию, одышку и гипофонию.
• В угрожающем жизни случае иммуноопосредованного миозита симптомы разрешились во время госпитализации после дополнительного иммуномодулирующего лечения; мышечная сила постепенно улучшалась, но не возвращалась к исходному уровню.
• Иммунные реакции могут быть обусловлены реакцией Т-клеток на отсутствие аутотолерантности к определённой области, кодируемой трансгеном, соответствующим экзонам 1–17 МДД ген.
• Имеются ограниченные данные о лечении деландистрогеном моксепарвовеком у пациентов с мутациями в гене МДД в экзонах 1-17 и/или экзонах 59-. 71; пациенты с делециями в этих регионах могут подвергаться риску развития тяжёлой иммуноопосредованной реакции миозита.
• Противопоказано пациентам с любой делецией экзона 8 и/или экзона 9 гена МДД из-за повышенного риска развития тяжёлого иммуноопосредованного заболевания.
• Лицам, осуществляющим уход, необходимо немедленно обратиться к врачу, если у ребёнка возникнет необъяснимое усиление мышечной боли, болезненности или слабости, включая дисфагию, одышку или гипофонию, поскольку это могут быть симптомы миозита.
• Рассмотреть возможность дополнительного иммуномодулирующего лечения (иммунодепрессанты [например, ингибиторы кальциневрина] в дополнение к кортикостероидам) на основании клинической картины пациента и истории болезни, если возникают эти симптомы.

Миокардит

• После инфузии наблюдался острый серьёзный миокардит и повышение уровня тропонина-I.
• Необходим мониторинг тропонина-I перед инфузией и еженедельно в течение первого месяца после инфузии.
• Продолжать мониторинг, если есть клинические показания; более частый мониторинг может быть оправдан при наличии сердечных симптомов (например, боли в груди, одышки)
• Лицам, осуществляющим уход, необходимо немедленно обратиться к врачу, если у ребёнка возникнут симптомы со стороны сердца.

Ранее существовавший иммунитет против AAVhr74

• При генной терапии на основе AAV-вектора уже существующие антитела против AAV могут препятствовать экспрессии трансгена на желаемых терапевтических уровнях.
• После лечения у всех субъектов появились антитела против AAVrh74.
• Перед введением необходимо выполнить базовое тестирование на наличие тотальных связывающих антител против AAVrh74.
• Не рекомендуется пациентам с повышенным титром общих связывающих антител против AAVrh74 (≥1:400).

• АТХ

  M09AX15

• Код МКБ 10

  G71.0 Мышечная дистрофия