Динутуксимаб бета

Динутуксимаб бета — представляет собой химерное моноклональное антитело IgGl, специфически нацеленное на углеводный фрагмент дисиалоганглиозида 2 (GD2), который в высокой степени экспрессируется на клетках нейробластомы.

Фармакодинамические эффекты

В условиях in vitro было показано, что динутуксимаб бета связывается с клеточными линиями нейробластомы, которые, как известно, экспрессируют GD2 и индуцируют комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC) и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (ADCC). В присутствии человеческих эффекторных клеток, включая ядросодержащие клетки периферической крови и гранулоциты, полученные у здоровых доноров, было обнаружено, что динутуксимаб бета дозозависимым образом опосредует лизис клеточных линий нейробластомы и меланомы человека. Кроме того, исследования in vivo в сингенной мышиной модели метастазов в печени показали, что динутуксимаб бета может подавлять метастазы в печени.

Нейротоксичность, связанная с динутуксимабом бета, вероятно, обусловлена индукцией механической аллодинии, которая может быть опосредована реакцией динутуксимаба бета с антигеном GD2, расположенным на поверхности периферических нервных волокон и миелина.

Клиническая эффективность

Эффективность динутуксимаба бета была оценена в рандомизированном контролируемом исследовании, сравнивающем применение динутуксимаба бета с интерлейкином-2 (ИЛ-2) или без него в качестве первой линии терапии у пациентов с нейробластомой высокого риска и в двух одногрупповых исследованиях при рецидивирующем/рефрактерном заболевании.

Пациенты с рецидивирующим и рефрактерным заболеванием

В исследовании фазы I (исследование 1) 54 пациента получали динутуксимаб бета в дозе 10 мг/м² в сутки в виде непрерывной 10-дневной внутривенной инфузии в течение 5-недельного курса лечения, одновременно с подкожным введением ИЛ-2 (6 × 10⁶) МЕ/м²/сут в дни 1–5 и 8–12 каждого курса), а затем 13-цис-РК внутрь (160 мг/м²/сут в течение 14 дней на курс лечения). Такая же схема лечения применялась в исследовании фазы II (исследование 2), в которое были включены 44 пациента.

В целом, у этих 98 пациентов была первичная рефрактерная нейробластома (40 пациентов) или рецидивирующая нейробластома (49 пациентов); были включены ещё 9 пациентов, ранее получавших терапию первой линии. 61 пациент были мужского пола и 37 — женского пола. Возраст пациентов составлял от 1 года до 26 лет (медиана — 5 лет). Большинство из них имели первоначальный диагноз стадии 4 по Международной системе стадирования нейробластом (INSS) без амплификации гена MYCN (у 16 % пациентов была опухоль с амплификацией гена MYCN, у 14 % — эта информация отсутствовала). Большинство пациентов с рецидивирующим заболеванием были включены в исследование после первого рецидива, и медианное время с момента постановки диагноза до первого рецидива составляло около 14 месяцев. Предшествующее лечение заболевания перед иммунотерапией включало интенсивную химиотерапию с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток (ASCT), лучевую терапию и хирургическую операцию. На исходном уровне у 72 пациентов было поддающееся измерению заболевание, и у 26 пациентов заболевание не поддавалось измерению.

Показатели выживаемости (бессобытийная выживаемость, общая выживаемость) представлены в таблице 1 в зависимости от типа заболевания. Частота общего ответа (полный ответ плюс частичный ответ) у пациентов с признаками заболевания на исходном уровне составила 36 % (95 % доверительный интервал [25; 48]), этот показатель был выше у пациентов с рефрактерным заболеванием (41 % [23; 57]) по сравнению с пациентами с рецидивирующим заболеванием (29 % [15; 46]).

Терапия первой линии после трансплантации аутологичных стволовых клеток

В исследование 3 были включены пациенты с нейробластомой высокого риска, которые ранее получали индукционную химиотерапию и достигли, по меньшей мере, частичного ответа. Этим пациентам затем проводили миелоаблативную терапию и трансплантацию стволовых клеток. Пациенты с прогрессирующим заболеванием были исключены. Динутуксимаб бета вводили в дозе 20 мг/м²/сут в течение 5 дней подряд в виде 8-часовой внутривенной инфузии в рамках 5-недельного курса лечения в комбинации с 13-цис-РК и с дополнительным подкожным введением ИЛ-2 в той же дозе, что и в предыдущих исследованиях, или без него.

В общей сложности 370 пациентов были рандомизированы и получали лечение. Среди них 64 % пациентов мужского пола и 36 % пациентов женского пола (медианный возраст 3 года, диапазон от 0,6 до 20 лет); у 89 % пациентов была опухоль стадии 4 по INSS, у 44 % пациентов была амплификация гена MYCN. Первичной конечной точкой эффективности была 3-летняя EFS, а вторичной конечной точкой являлась OS. Показатели EFS и OS представлены в таблицах 2 и 3 в соответствии с наличием признаков заболевания на исходном уровне. У пациентов, не имеющих признаков заболевания на исходном уровне, добавление ИЛ-2 не улучшало EFS и OS.

Иммуногенность

Выработка нейтрализующих антител (ADA) является классовым эффектом моноклональных химерных антител. В целом, у 65 (62 %) из 105 обследованных пациентов были обнаружены измеримые титры ADA.

Учитывая лимитированные опции биоаналитических методов, данные в настоящее время недостаточны для оценки влияния образования нейтрализующих антител на фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а также на эффективность и безопасность динутуксимаба бета.

Распределение

Расчёты фармакокинетических параметров динутуксимаба бета основаны на измерениях с использованием невалидированных биоаналитических методик. Это необходимо учитывать при интерпретации параметров фармакокинетики, перечисленных ниже (максимальная концентрация (C_max), экспозиция, период полувыведения).

Фармакокинетику динутуксимаба бета при 10-дневной непрерывной внутривенной инфузии в дозе 10 мг/м²/сут (в общей дозе 100 мг/м²/курс), оценивали в исследованиях 1 и 2. Средние значения C_max в плазме (около 12 мкг/мл) были достигнуты в последний день инфузии. Средние значения C_max в плазме, наблюдаемые в течение 8-часовых инфузий (20 мг/м² в сутки в течение 5 дней подряд), были определены в другом исследовании (n=15). Наблюдаемые C_max были несколько выше (16,5 мкг/мл) и были достигнуты в день пятой инфузии.

Метаболизм

Динутуксимаб бета — это белок, для которого ожидаемым метаболическим путём биотрансформации является деградация до малых пептидов и отдельных аминокислот с помощью универсальных протеолитических ферментов. Исследования биотрансформации не проводились.

Выведение

Период полувыведения, наблюдаемый в исследованиях 1 и 2, составлял 190 ч, то есть 8 дней.

Особые популяции

Дети

Для исследования влияния ковариат использовали моделирование популяционной фармакокинетики. Модель популяционной фармакокинетики включала аллометрическое масштабирование (эталонная масса 18,1 кг) по клиренсу и объёму распределения с экспонентами 0,75 и 1 соответственно.

Воздействие (C_max и AUC_24ч в дни 1 и 10 10-дневной инфузии), по прогнозам, будет одинаковым у пациентов в возрасте 12 лет или младше и незначительно меньшим у пациентов более старшего возраста и пациентов с более тяжёлым течением заболевания. Было выявлено, что пол и возраст не влияют на фармакокинетику динутуксимаба бета, данные детей в возрасте до 2 лет очень ограничены и недостаточны для оценки режима дозирования.

Было выявлено влияние образования ADA на объем распределения (увеличение объёма на 37 %). Таким образом, образование ADA, по прогнозам, окажет незначительный эффект на воздействие (снижение менее чем на 10 %) в течение 24 ч после введения в период до достижения равновесной концентрации. После достижения равновесного состояния, разницы в воздействии при образовании ADA или в отсутствие ADA не ожидается.

Нарушение функции почек и печени

Показатели функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации, рСКФ) и печени (концентрация билирубина) не демонстрируют взаимосвязи с воздействием (C_max и AUC_24ч в дни 1 и 10 10-дневной инфузии).

Лечение нейробластомы высокого риска у пациентов в возрасте от 12 месяцев и старше, ранее получавших индукционную химиотерапию и достигших, по меньшей мере, частичного ответа, с последующей миелоаблативной терапией и трансплантацией стволовых клеток, а также у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой в анамнезе, с остаточной болезнью или без неё.

Перед лечением рецидивирующей нейробластомы следует добиться стабилизации любого активно прогрессирующего заболевания другими подходящими методами терапии.

У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием и у пациентов, которые не достигли полного ответа после первой линии терапии, динутуксимаб бета следует комбинировать с интерлейкином-2 (ИЛ-2).

• Гиперчувствительность;
• острая болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) З-й или 4-й степени тяжести или распространённая хроническая БТПХ;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении динутуксимаба бета у беременных женщин отсутствуют. Данные о тератогенности или эмбриотоксичности у животных отсутствуют. Мишень динутуксимаба бета (GD2) экспрессируется в нейрональных тканях, особенно во время эмбриофетального развития, и динутуксимаб бета может проникать через плаценту; таким образом, динутуксимаб бета может причинить вред плоду при применении беременными женщинами.

Применение динутуксимаба бета во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Данные о применении у женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Неизвестно, проникает ли динутуксимаб бета в молоко человека. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения динутуксимабом бета и на период до 6 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

Влияние динутуксимаба бета на репродуктивную функцию у людей неизвестно. У животных специальных исследований влияния на фертильность не проводили. Тем не менее, нежелательных эффектов в отношении органов репродуктивной системы в исследованиях токсичности, проведённых у морских свинок и яванских макак, не наблюдалось.

Динутуксимаб бета не следует применять у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих контрацепцию. Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом рекомендуется продолжать использовать контрацепцию в течение 6 месяцев после прекращения лечения динутуксимабом бета.

Резюме профиля безопасности

Безопасность динутуксимаба бета оценивали у 628 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной нейробластомой высокого риска, которые получали его в виде непрерывной инфузии (212 пациентов) или в виде многократных ежедневных инфузий (416 пациентов). У большинства пациентов препарат комбинировали с 13-цис-ретиноиновой кислотой, и у 307 пациентов — с ИЛ-2.

Наиболее распространёнными нежелательными реакциями (HP) были пирексия (88 %) и боль (77 %), которые развивались несмотря на обезболивающее лечение. Другими частыми HP были гиперчувствительность (74,1 %), рвота (57 %), диарея (51 %), синдром повышенной проницаемости капилляров (40 %), анемия 72,3 %, нейтропения 52 %, тромбоцитопения 49,6 %, и артериальная гипотензия (42,2 %).

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях, обобщены в таблице ниже. Эти HP сгруппированы по системно-органному классу MedDRA и частоте встречаемости. Частотные категории определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). В каждой частотной категории нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Структура и характер нежелательных реакций, зарегистрированных в реальной клинической практике, соответствуют нежелательным реакциям, зарегистрированным в клинических исследованиях.

* включает боль в животе, боль в конечностях, боль в ротоглотке и боль в спине, о которых сообщалось у >10 % пациентов. Также часто встречались другие типы боли, такие как артралгия, боль в месте инъекции, скелетно-мышечная боль, боль в костях, боль в груди, боль в шее.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствителъностъ

Наиболее частыми реакциями гиперчувствительности были артериальная гипотензия (42,2 %), крапивница (15 %) и бронхоспазм (5,3 %). Синдром высвобождения цитокинов также был зарегистрирован у 32 % пациентов. Серьёзные анафилактические реакции были зарегистрированы у 3,5 % пациентов.

Боль

Боль, как правило, возникает во время первой инфузии динутуксимаба бета и уменьшается при последующих курсах лечения. Чаще всего пациенты сообщали о боли в животе, конечностях, спине, груди или артралгии.

Синдром повышенной проницаемости капилляров (CLS)

В целом, 10 % случаев CLS были тяжёлыми (степень 3–4), и их частота снижалась при последующих курсах лечения.

Нарушения со стороны органа зрения

К их числу относятся нарушение зрительной аккомодации, которое корректируется с помощью очков, а также мидриаз (10,7 %), периорбитальный отёк и отёк век (7,1 %), нечёткость зрения (3 %) или фотофобия (3 %), которые обычно были обратимыми после прекращения лечения. Также сообщалось о тяжёлых нарушениях со стороны органа зрения, включая офтальмоплегию (2 %) и атрофию зрительного нерва.

Периферическая нейропатия

В общей сложности у 9 % пациентов были зарегистрированы случаи моторной и сенсорной периферической нейропатии. Большинство явлений относились к степени тяжести 1 или 2 и разрешились.

Профиль безопасности при применении совместно с ИЛ-2 и без него

Комбинация динутуксимаба бета с ИЛ-2 повышает риск нежелательных реакций по сравнению с применением динутуксимаба бета без ИЛ-2, особенно это касается пирексии (92 % по сравнению с 79 %), CLS (50 % по сравнению с 25 %), боли, связанной с динутуксимабом бета (75 % по сравнению с 63 %), артериальной гипотензии (43 % по сравнению с 26 %) и периферической нейропатии (14 % по сравнению с 7 %), соответственно.

Сообщений о случаях передозировки динутуксимаба бета не поступало.

В случае передозировки следует тщательно контролировать признаки или симптомы нежелательных реакций у пациентов и проводить поддерживающее лечение, в зависимости от обстоятельств.

Исследований взаимодействия динутуксимаба бета с другими лекарственными средствами не проводилось. Не исключён риск опосредованного снижения активности ферментов CYP из-за повышенных уровней ФНО-α и ИЛ-6 и, следовательно, взаимодействия с одновременно применяемыми лекарственными препаратами.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

В связи с иммуносупрессивным действием ГКС их сопутствующее применение не рекомендуется в течение 2 недель до первого курса лечения и на период до 1 недели после последнего курса лечения динутуксимабом бета, за исключением их применения для купирования жизнеугрожающих состояний.

Вакцинация

Следует избегать вакцинации во время введения динутуксимаба бета в течение до 10 недель после последнего курса лечения, из-за стимуляции иммунитета динутуксимабом бета и возможного риска редких неврологических токсических проявлений.

Внутривенный иммуноглобулин

Сопутствующее внутривенное введение иммуноглобулинов не рекомендуется, поскольку они могут препятствовать опосредованной динутуксимабом бета клеточной цитотоксичности.

Несовместимость

Лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением тех, которые указаны в инструкции по применению лекарственной формы.

Боль

Нейропатическая боль обычно возникает в начале лечения, и перед каждой инфузией динутуксимаба бета требуется премедикация анальгетиками, в том числе внутривенными опиоидами. Для лечения боли рекомендуется трёхкомпонентная терапия, включающая неопиоидные анальгетики (согласно рекомендации ВОЗ), габапентин и опиоидные анальгетики. Индивидуальная доза указанных препаратов может значительно варьироваться.

Неопиоидные анальгетики

Во время лечения следует постоянно применять неопиоидные анальгетики, например, парацетамол или ибупрофен.

Габапентин

За 3 дня до проведения инфузии динутуксимабом бета пациенту должен быть назначен габапентин внутрь в дозе 10 мг/кг/сут. Суточную дозу габапентина увеличивают до 10 мг/кг 2 раза в сутки внутрь на следующий день и до 10 мг/кг 3 раза в сутки внутрь за день до начала инфузии динутуксимаба бета и далее продолжают применение в этой дозе. Максимальная разовая доза габапентина составляет 300 мг. Этот режим дозирования должен поддерживаться до тех пор, пока это необходимо пациенту.

Дозу габапентина для приёма внутрь следует постепенно снижать до полной отмены после прекращения внутривенной инфузии морфина, самое позднее, после прекращения инфузии динутуксимаба бета.

Опиоидные анальгетики

Применение опиоидных анальгетиков является стандартной процедурой при введении динутуксимаба бета. В первый день инфузии во время первого курса инфузии динутуксимаба бета обычно требуется более высокая доза опиодиов по сравнению с последующими днями и курсами.

• Перед началом непрерывной внутривенной инфузии морфина, необходимо начать внутривенную болюсную инфузию морфина в дозе от 0,02 до 0,05 мг/кг/ч за 2 ч до начала инфузии динутуксимаба бета.
• Впоследствии при одновременной инфузии динутуксимаба бета рекомендуемая скорость введения морфина составляет 0,03 мг/кг/ч.
• При ежедневных инфузиях динутуксимаба бета инфузию морфина следует продолжать при пониженной скорости (например, 0,01 мг/кг/ч) в течение 4 ч после окончания инфузии динутуксимаба бета.
• При непрерывной инфузии, в зависимости от восприятия боли пациентом, можно постепенно отменять морфин в течение 5 дней, медленно уменьшая его дозу (например, до 0,02 мг/кг/ч, затем до 0,01 мг/кг/ч и до 0,005 мг/кг/ч).
• Если требуется постоянная инфузия морфина в течение более 5 дней, дозу следует постепенно уменьшать на 20 % в сутки после последнего дня инфузии динутуксимаба бета.

После прекращения внутривенного введения морфина, в случае сильной нейропатической боли, при необходимости, можно применять морфин внутрь (от 0,2 до 0,4 мг/кг каждые 4–6 ч). При умеренной нейропатической боли можно назначать трамадол внутрь.

Реакции гиперчувствительности

Тяжёлые инфузионные реакции, включая синдром высвобождения цитокинов (CRS), анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, могут возникать, несмотря на премедикацию. Возникновение тяжёлой инфузионной реакции (включая CRS) требует немедленного прекращения терапии динутуксимабом бета и может потребовать интенсивной терапии.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) часто проявляется в течение нескольких минут или часов после начала первой инфузии и характеризуется системными симптомами, такими как лихорадка, артериальная гипотензия и крапивница.

Анафилактические реакции могут возникать уже в течение нескольких минут после первой инфузии динутуксимаба бета и обычно сочетаются с бронхоспазмом и крапивницей.

Премедикация

Премедикация антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамином) должна проводиться путём внутривенной инъекции примерно за 20 мин до начала каждой инфузии динутуксимаба бета. Рекомендуется повторять введение антигистаминного препарата каждые 4–6 ч во время инфузии динутуксимаба, по необходимости.

Необходимо внимательно следить за проявлениями анафилаксии и аллергических реакций, особенно во время первого и второго курса лечения.

Лечение реакций гиперчувствительности

Антигистаминный препарат для внутривенного введения, эпинефрин (адреналин) и преднизолон для внутривенного введения должны находиться в непосредственной доступности во время введения динутуксимаба бета для купирования жизнеугрожающих аллергических реакций. Рекомендуется, чтобы лечение таких реакций включало преднизолон, вводимый внутривенно болюсно, и эпинефрин, вводимый внутривенно болюсно каждые 3–5 мин, в зависимости от клинического ответа. В случае реакции бронхиальной и/или лёгочной гиперчувствительности рекомендуются ингаляции с эпинефрином (адреналином), которые следует повторять каждые 2 ч в соответствии с клиническим ответом.

Синдром повышенной проницаемости капилляров (CLS)

CLS характеризуется утратой тонуса сосудов и экстравазацией белков плазмы и жидкости во внесосудистое пространство. CLS обычно развивается в течение нескольких часов после начала лечения, в то время как клинические симптомы (например, гипотензия, тахикардия) появляются спустя 2–12 ч. Необходим тщательный контроль функций кровообращения и дыхания.

Неврологические нарушения со стороны органа зрения

Нарушения со стороны органа зрения возможны, поскольку динутуксимаб бета связывается с клетками зрительного нерва. При нарушении зрительной аккомодации, которое можно скорректировать с помощью очков, модификация дозы не требуется, при условии, что доза хорошо переносится.

Лечение следует временно приостановить у пациентов с токсическими проявлениями 3 степени со стороны органа зрения (субтотальная потеря зрения по шкале оценки токсичности). В случае возникновения нарушений со стороны органа зрения пациенты должны быть незамедлительно направлены к офтальмологу.

Периферическая нейропатия

При применении динутуксимаба бета были зарегистрированы отдельные случаи периферической нейропатии. Следует оценивать случаи моторной или сенсорной нейропатии, длящиеся более 4 дней, и исключать такие невоспалительные причины, как прогрессирование заболевания, инфекции, метаболический синдром и сопутствующие лекарственные препараты.

Лечение должно быть окончательно прекращено у пациентов, испытывающих любую объективную длительную слабость, связанную с введением динутуксимаба бета. У пациентов с умеренной нейропатией степени 2 (моторная с сенсорной или без неё) лечение должно быть прервано и может быть возобновлено после разрешения неврологических симптомов.

Системные инфекции

В результате предшествующей терапии у пациентов, вероятно, может быть ослаблен иммунитет. Поскольку пациентам, как правило, установлен центральный венозный катетер in situ, они подвержены риску развития системной инфекции. Перед началом терапии пациенты не должны иметь признаков системной инфекции и любая выявленная инфекция должна контролироваться.

Гематологическая токсичность

При применении динутуксимаба бета сообщалось о развитии гематологической токсичности, например, эритропении, тромбоцитопении или нейтропении. Если гематологическая токсичность степени 4 улучшается, по меньшей мере, до степени 2 или до исходных значений к началу следующего курса лечения, коррекция дозы препарата не требуется.

Лабораторные отклонения

В период лечения динутуксимабом бета рекомендуется регулярный мониторинг функции печени и концентрации электролитов.

Доклиническая безопасность

Динутуксимаб бета вводили молодым особям (самцам и самкам) морских свинок, а также молодым особям (самцам и самкам) яванских макак в виде режимов с многократными дозами, превышающими рекомендованную клиническую дозу. Следует отметить изменение (уменьшение) массы тимуса, а также изменения в костном мозге (атрофия, влияющая на линии миелоидных и эритроидных клеток- предшественников). Изменения в костном мозге представляли собой изменения от незначительных до серьёзных. Отмечалось полное восстановление после прекращения введения препарата. Эффектов в отношении функции сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, артериальное давление) у обезьян не наблюдалось.

Доклинические исследования канцерогенности, генотоксичности или токсического действия динутуксимаба бета на репродуктивную функцию и развитие не проводились. В ходе исследований токсичности при многократном введении доз морским свинкам и яванским макакам эффектов динутуксимаба бета в отношении органов репродуктивной системы при уровнях воздействия выше клинических не наблюдалось.

Смотрите также Динутуксимаб.

Динутуксимаб бета оказывает значимое влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами во время лечения динутуксимабом бета.

• АТХ

  L01XC16, L01FX06

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела