Динутуксимаб

Динутуксимаб связывается с гликолипидом GD2, который экспрессируется на клетках нейробластомы и на нормальных клетках нейроэктодермального происхождения, включая центральную нервную систему и периферические нервы. Динутуксимаб связывается с клеточной поверхностью GD2 и индуцирует клеточный лизис GD2-экспрессирующих клеток через антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность и комплементарную цитотоксичность.

Фармакокинетику динутуксимаба оценивали популяционным фармакокинетическим анализом в клиническом исследовании динутуксимаба в комбинации с GM-CSF, IL-2 и изотретиноином. В этом исследовании 27 детей с нейробластомой высокого риска (возраст: 3,9 ± 1,9 года) получали до 5 циклов динутуксимаба 17,5 мг/м²/сут в виде внутривенной инфузии в течение 10–20 часов в течение 4-х последовательных дней каждые 28 дней. Наблюдаемая максимальная концентрация в плазме крови (C_max) составляла 11,5 мкг/мл, коэффициент вариации (CV)=20 %. Средний объём распределения в равновесном состоянии (Vd_ss) составлял 5,4 л (28 %). Клиренс составлял 0,21 л/день (62 %) и увеличивался с увеличением размера тела. Конечный период полувыведения составлял 10 дней (56 %).

Динутуксимаб показан для лечения нейробластомы у детей, которые имеют, по крайней мере, частичный ответ на предшествующую комплексную мультимодальную терапию первой линии, в сочетании с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), интерлейкином-2 (ИЛ-2) и 13-цис-ретиноевой кислотой (изотретиноин).

Повышенная чувствительность к динутуксимабу.

Динутуксимаб противопоказан при беременности и лактации. Женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и как минимум в течение 2 месяцев после приёма последней дозы динутуксимаба.

Рекомендуемая доза динутуксимаба составляет 17,5 мг/м²/сут в виде внутривенной инфузии в течение 10–20 часов 4 дня подряд. Используется специальный график циклов терапии, максимальное проводят 5 циклов лечения.

Боль, лихорадка, тромбоцитопения, лимфопения, инфузионные реакции, гипотония, гипертония, гипонатриемия, повышение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, анемия, рвота, понос, гипокалиемия, синдром капиллярной утечки, нейтропения, крапивница, гипоальбуминемия, гипокальциемия, инфекции, гипергликемия, отёки, кровотечения, снижение аппетита, увеличение веса, тошнота, сердцебиение, парестезии в конечностях.

Тяжёлые инфузионные реакции

Тяжёлые инфузионные реакции — требующие неотложного вмешательства, включая коррекцию артериального давления, терапию бронходилататорами и кортикостероидами, снижение скорости инфузии, прерывание инфузии или прекращение приёма динутуксимаба, включают в себя отёк лица и верхних дыхательных путей, одышку, бронхоспазм, стридор, крапивницу и гипотонию. Инфузионные реакции обычно происходили во время или в течение 24 часов после завершения инфузии динутуксимаба. Из-за перекрывающихся клинических признаков в некоторых случаях невозможно различить инфузионные реакции от реакций гиперчувствительности.

Перед каждым введением динутуксимаба необходимо проводить внутривенную гидратацию и премедикацию антигистаминными препаратами, анальгетиками и жаропонижающими средствами. Необходимо внимательно следить за пациентами, контролируя признаки и симптомы инфузионных реакций во время и в течение как минимум 4 часов после завершения инфузии динутуксимаба в условиях, где доступны лекарства и оборудование для сердечно-лёгочной реанимации.

При инфузионных реакциях от лёгкой до умеренной степени тяжести, таких как кратковременная сыпь, лихорадка, судороги и локализованная крапивница, у пациентов, которые быстро реагируют на антигистаминные препараты или жаропонижающие средства, необходимо снизить скорость инфузии динутуксимаба. При тяжёлых или длительных инфузионных реакций необходимо прервать или временно прекратить использование динутуксимаба. Угрожающие жизни нежелательные реакции требуют полного прекращения использование динутуксимаба и оказания вспомогательное лечения.

Боль

В клиническом исследовании 114 (85 %) пациентов, получавших лечение в группе динутуксимаба с изотретиноином, испытывали боль, несмотря на премедикацию анальгетиками, включая инфузию морфина. Тяжёлая (3 степень) боль наблюдалась у 68 (51 %) пациентов в группе динутуксимаба изотретиноином по сравнению с 5 (5 %) пациентами группы изотретиноина. Боль обычно возникала во время инфузии динутуксимаба и чаще всего выражалась как боль в животе, общая боль, боль в конечностях, боль в пояснице, невралгия, скелетно-мышечная боль и артралгия.

Необходима премедикация анальгетиками, включая внутривенные опиоиды перед каждой дозой динутуксимаба. Рекомендуется продолжить введение анальгетиков через два часа после завершения инфузии динутуксимаба.

При сильной боли необходимо уменьшите скорость инфузии динутуксимаба до 0,875 мг/м₂/час. Необходимо прекратить введение динутуксимаба, если боль недостаточно контролируется, несмотря на снижение скорости инфузии и введение максимальных поддерживающих мер.

Периферическая нейропатия

В клиническом исследовании тяжелея (3 класс) периферическая сенсорная невропатия наблюдалась у 2 (1 %) пациентов, а тяжёлая периферическая двигательная невропатия наблюдалась у 2 (1 %) пациентов в группе динутуксимаба с изотретиноином. Ни у одного из пациентов, получавших только изотретиноин, не наблюдалось тяжёлой периферической невропатии. Длительность и обратимость периферической невропатии, происходящей в исследовании, не были документированы. В другом исследовании пациенты не испытывали симптомы периферической двигательной невропатии. Среди 9 (9 %) пациентов, которые испытывали симптомы периферической сенсорной невропатии любой степени тяжести, средняя (минимальная, максимальная) продолжительность периферической сенсорной невропатии составляла 9 (3, 163) дней.

При исследовании антитела против гликолипида дисиалоганглиозида (GD2), проведённого у 12 взрослых пациентов с метастатической меланомой, у 2 (13 %) пациентов развилась тяжёлая двигательная невропатия. У одного пациента развилась слабость нижних конечностей и неспособность к передвижению, которая сохранялась в течение примерно 6 недель. У другого пациента развилась серьёзная слабость нижних конечностей, что приводило к неспособности передвигаться без помощи (которая продолжалась примерно 16 недель), нейрогенному мочевому пузырю, который длился примерно 3 недели. Полное разрешение моторной невропатии в этом случае не было зарегистрировано.

Необходимо полностью прекратить приём динутуксимаба у пациентов с периферической двигательной невропатией степени 2 или более высокой степени тяжести, сенсорной нейропатии 3-й степени, которая мешает повседневной деятельности в течение более 2 недель или сенсорной нейропатии 4-й степени.

Неврологические расстройства со стороны органов зрения

Неврологические нарушения зрения у 2 или более пациентов, получавших динутуксимаб в клинических исследованиях 1, 2 или 3, включали помутнение зрения, светобоязнь, мидриаз, анизокорию, поражение зрительного нерва, птоз и отёк диска зрительного нерва.

Необходимо перерыв в приёме динутуксимаба у пациентов с расширенным зрачком и вялым световым рефлексом или другими визуальными нарушениями, которые не вызывают потери зрения. При разрешении симптомов и, если продолжение лечения с помощью динутуксимаба оправдано, необходимо уменьшить дозу динутуксимаба на 50 %. Необходимо полностью прекратить приём динутуксимаба у пациентов с рецидивирующими признаками или симптомами нарушения зрения после снижения дозы и у пациентов, у которых наблюдается потеря зрения.

Длительная задержка мочи

Задержка мочи, которая сохраняется в течение недель и месяцев после прекращения опиоидов, наблюдается у пациентов, получавших динутуксимаб. Необходимо полностью прекратить приём динутуксимаба у пациентов с задержкой мочеиспускания, которая не устраняет последующее прекращение применения опиоидов.

Поперечный миелит

Поперечный миелит наблюдался у пациентов, получавших динутуксимаб. Необходимо обследование пациентов с признаками или симптомами поперечного миелита, такими как слабость, парестезии, потеря чувствительности или недержание мочи. Необходимо полностью прекратить приём динутуксимаба у пациентов, у которых развивается поперечный миелит.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

Обратимый синдром задней лейкоэнцефалопатии наблюдался у пациентов, получавших динутуксимаб. Необходимо начать соответствующее медицинское лечение и полностью прекратить использование динутуксимаба у пациентов с признаками и симптомами синдрома задней лейкоэнцефалопатии (например, сильная головная боль, гипертония, изменения зрения, летаргия или судороги).

Синдром капиллярной утечки

В 1-м клиническом исследовании у 31 (23 %) пациентов в группе динутуксимаба с изотретиноином наблюдался сильный синдром капиллярной утечки (3–5 степени тяжести) и не отмечался у пациентов, получавших только изотретиноин. Кроме того, синдром капиллярной утечки был зарегистрирован как серьёзная неблагоприятная реакция у 9 (6 %) пациентов в группе динутуксимаба с изотретиноином и не отмечался у пациентов, которые получали только изотретиноин. Необходимо немедленно прервать или прекратить приём динутуксимаба и обеспечить поддерживающее лечение у пациентов с синдромом симптоматической или тяжёлой капиллярной утечки.

Гипотония

В исследовании 1 тяжёлая (3 или 4 степени тяжести) гипотония наблюдалась у 22 (16 %) пациентов в группе динутуксимаба с изотретиноином по сравнению группой изотретиноина.

Перед каждой инфузией динутуксимаба необходимо проводить внутривенную гидратацию. Рекомендуется контроль артериального давления во время лечения динутуксимабом. Необходимо прервать или прекратить лечение динутуксимабом у пациентов с симптоматической гипотензией, систолическим артериальным давлением (САД), меньшее, чем нижний предел нормы по возрасту, или САД, которое снижается более, чем на 15 % по сравнению с исходным уровнем.

Инфекционные заболевания

В исследовании 1 тяжёлая (3 или 4) бактериемия, требующая назначения внутривенных антибиотиков или других неотложных вмешательств, имела место у 17 (13 %) пациентов в группе динутуксимаба с изотретиноином по сравнению с 5 (5 %) пациентами, получавшими только изотретиноин. Сепсис наблюдался у 24 (18 %) пациентов в группе динутуксимаба с изотретиноином и у 10 (9 %) пациентов в группе контроля.

Необходимо внимательно следить за признаками и симптомами системной инфекции у пациентов и временно прерывать использование динутуксимаба до лечения системной инфекции.

Подавление костного мозга

В исследовании 1 тяжёлая (3 или 4 степени тяжести) тромбоцитопения (39 % против 25 %), анемия (34% против 16 %), нейтропения (34% против 13 %) и фебрильная нейтропения (4% против 0 %) встречались у пациентов в группе динутуксимаба с изотретиноином по сравнению с пациентами, получавшими только изотретиноин. Необходим тщательный мониторинг периферической крови во время терапии динутуксимабом.

Аномалии электролитов

Электролитные аномалии, возникающие, по крайней мере, у 25 % пациентов, которые получали динутуксимаб с изотретиноином в исследовании 1, включали гипонатриемию, гипокалиемию и гипокальциемию. Сильная (3 или 4 степени тяжести) гипокалиемия и гипонатриемия наблюдались у 37% и 23 % пациентов в группе инутуксимаба с изотретиноином, соответственно, по сравнению с 2 % и 4 % пациентов в группе только изотретиноина. Контролируйте ежедневно электролиты сыворотки во время терапии динутуксимабом.

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Гемолитическо-уремический синдром при отсутствии документированной инфекции и, как следствие, почечная недостаточность, аномалии электролитов, анемия и гипертония наблюдались у двух пациентов, включённых в исследование 2, после получения первого цикла динутуксимаба. Атипичный гемолитико-уремический синдром повторился после возобновления приёма динутуксимаба у одного пациента. Необходимо прекратить приём динутуксимаба и провести терапию гемолитико-уремического синдрома.

• АТХ

  L01XC16

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C47.9 Злокачественное новообразование периферических нервов и вегетативной нервной системы неуточнённой локализации