Энсартиниб

Энсартиниб — ингибитор тирозинкиназы ALK нового поколения (TKI), проявляет противоопухолевую активность. Проявляет высокую активность против широкого спектра известных устойчивых к кризотинибу мутаций ALK.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — 292 нг/мл.

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — медиана, 3 часа (диапазон, 2–8).

AUC_(0–24 ч) (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 4920 нг × ч/мл.

Устойчивое состояние достигается в течение 15 дней.

Средний коэффициент накопления — 2,7.

Одновременный приём пищи с высоким содержанием жиров (например, 800–1000 калорий, >50 % жира) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику.

Распределение

Кажущийся объём распределения (V_d) — 1720 л.

Связь с белками плазмы — 91,6 %.

Биотрансформация

Метаболизируется в основном CYP3A.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — в среднем 30 часов.

Выделение

• После однократного приёма внутрь 200 мг радиоактивно меченой дозы;
• С фекалиями — 91 % (38 % в неизменном виде);
• С мочой — 10 % (4,4 % в неизменном виде).

Для лечения взрослых пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого с положительным результатом на анапластическую лимфомакиназу (ALK), которые ранее не получали ингибитор ALK.

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении энсартиниба у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, энсартиниб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Данные экспериментальных исследований на животных

Беременным крысам в период органогенеза вводили пероральные дозы, которые вызывали воздействие препарата, аналогичное воздействию на человека (на основе AUC) в рекомендуемой дозе.

У потомства крыс наблюдались неблагоприятные исходы развития, включая эмбриональную и фетальную смертность, изменения роста (например, задержка развития скелета и снижение или задержка окостенения позвонков), а также структурные аномалии (например, смещение аорты, дефект межжелудочковой перегородки, разделение позвонков).

Применение энсартиниба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому энсартиниб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 1 недели после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии энсартинибом и, как минимум, в течение 1 недели после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции энсартиниба в грудное молоко. Риск не может быть исключён. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии энсартинибом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии энсартинибом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения энсартинибом и в течение как минимум 1 недели после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии энсартиниба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

>50 %

Все оценки

• Дерматологические реакции (80 %)
• Сыпь (72 %)
• Щелочная фосфатаза повышена (64 %)
• АЛТ повышен (59 %)
• АСТ повышен (58 %)
• Лимфоциты уменьшились (57 %)

>10–50 %

Все оценки

• Снижение уровня альбумина (46 %)
• Увеличение уровня глюкозы (44 %)
• Снижение уровня гемоглобина (43 %)
• Увеличение уровня КФК (43 %)
• Снижение уровня фосфата (39 %)
• Креатинин повышен (37 %)
• Снижение уровня кальция (36 %)
• Боль в опорно-двигательном аппарате (36 %)
• Зуд (32 %)
• Кашель (31 %)
• Запор (31 %)
• Тошнота (28 %)
• Отёк (27 %)
• Снижение уровня натрия (27 %)
• Пирексия (22 %)
• Усталость (21 %)
• Рвота (16 %)
• Снижение аппетита (15 %)
• Инфекции дыхательных путей (13 %)
• Головокружение (12 %)
• Билирубин повышен (12 %)
• Алопеция (11 %)
• Сухая кожа (10 %)
• Дисгевзия (10 %)
• Кровотечение (10 %)

3 или 4 класс

• Увеличение уровня мочевой кислоты (39 %)
• Дерматологические побочные реакции (14 %)
• Сыпь (12 %)

1–10 %

Все оценки

• Нарушения зрения (8 %)
• Брадикардия (6 %)
• Гиперурикемия (6 %)
• ИЛЗ/пневмонит (5 %)

3 или 4 класс

• Снижение уровня лимфоцитов (7 %)
• Снижение уровня фосфата (7 %)
• Увеличение уровня АЛТ (5 %)
• Снижение уровня натрия (4,3 %)
• Увеличение уровня билирубина (2,5 %)
• Увеличение уровня глюкозы (2,5 %)
• Зуд (2,4 %)
• Увеличение уровня щелочной фосфатазы (2,2 %)
• Отёк (2,1 %)
• Увеличение уровня КФК (2 %)
• АСТ повышен (1,8 %)
• ИЛЗ/пневмонит (1,7 %)
• Снижение уровня кальция (1,4 %)
• Боль в опорно-двигательном аппарате (1,4 %)
• Тошнота (1,4 %)
• Кровотечение (1,4 %)
• Гиперурикемия (1,1 %)

<1 %

Все оценки

• Светочувствительность

3 или 4 класс

• Снижение уровня альбумина
• Кашель
• Головокружение
• DRESS-синдром
• Сухость кожи
• Усталость
• Снижение уровня гемоглобина
• Пирексия
• Инфекция дыхательных путей
• Нарушения зрения
• Рвота

Другие серьёзные побочные реакции

Пневмония (4,9 %), в том числе 1 летальный случай бронхопневмонии.

Целлюлит (1,4 %).

Основываясь только на данных in vitro энсартиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и субстратом CYP3A.

Рекомендуется избегать совместного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP3A —может увеличить воздействие энсартиниба и риск возникновения нежелательных реакций.

Рекомендуется избегать совместного применения сильных или умеренных индукторов CYP3A —может снизить воздействие энсартиниба и снизить эффективность.

Рекомендуется избегать совместного применения ингибиторов P-gp — может увеличить воздействие энсартиниба и риск возникновения нежелательных реакций.

ИЛЗ/пневмонит

Энсартиниб может вызвать тяжёлую форму ИЛЗ/пневмонита. Необходим мониторинг появления новых или ухудшение симптомов ИЛЗ/пневмонита (например, одышки, кашля, лихорадки) во время терапии. Приостанавливать терапию при подозрении на ИЛЗ/пневмонит. Полностью прекратить приём при подтверждённом ИЛЗ/пневмоните.

Гепатотоксичность

Энсартиниб может вызывать гепатотоксичность, включая 1 случай лекарственного поражения печени. Медианное время до первого повышения АЛТ/АСТ: 5,3 недели (диапазон от 0,4 до 152). Требуется контроль показателей функции печени на исходном уровне, каждые 2 недели в течение первого цикла лечения, а затем ежемесячно и по клиническим показаниям. Приостановить, уменьшить дозу энсартиниба или полностью прекратить приём в зависимости от тяжести состояния пациента.

Дерматологические побочные реакции

Энсартиниб может вызывать дерматологические побочные реакции (например, сыпь, зуд, светочувствительность, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами [DRESS]). Необходим мониторинг дерматологических побочных реакций во время терапии. Проводить терапию в соответствии с рекомендациями антигистаминными препаратами и местными или системными стероидами. Приостановить, уменьшить дозу или прекратить приём препарата в зависимости от тяжести реакций. Рекомендовать пациентам ограничить прямое воздействие солнечных лучей во время и в течение ≥1 недели после прекращения терапии.

Брадикардия

Энсартиниб может вызывать симптоматическую брадикардию. Регулярно контролировать частоту сердечных сокращений во время терапии. Приостановить, уменьшить дозу или полностью прекратить приём в зависимости от тяжести состояния пациента.

Гипергликемия

Сообщалось о повышенном уровне глюкозы в крови. Медианное время до начала повышения уровня глюкозы в крови: 5,9 недель (диапазон от 0,4 недель до 3,4 лет). Оценить уровень глюкозы в сыворотке натощак на исходном уровне и периодически контролировать уровень глюкозы в сыворотке во время терапии. Приостановить, уменьшить дозу или полностью прекратить приём энсартиниба в зависимости от тяжести состояния пациента.

Нарушения зрения

Энсартиниб может вызывать нарушения зрения (например, нечёткость зрения, диплопия, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, нарушение зрения, дефект поля зрения, снижение остроты зрения). Проводить офтальмологическую оценку у пациентов с новыми или ухудшающимися зрительными симптомами во время терапии. Приостановить, уменьшить дозу или полностью прекратить приём энсартиниба в зависимости от тяжести состояния пациента.

Повышение КФК

Сообщалось о повышении уровня КФК. Медианное время до начала повышения уровня КФК: 123 дня (диапазон от 13 дней до 22 месяцев). Необходим мониторинг уровня КФК во время терапии. Рекомендовать пациентам сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. Приостановить, уменьшить дозу или полностью прекратить приём энсартиниба в зависимости от тяжести состояния пациента.

Гиперурикемия

Сообщалось о повышении уровня мочевой кислоты. Необходим мониторинг уровня мочевой кислоты в сыворотке крови перед началом и периодически во время терапии. Начать лечение препаратами, снижающими уровень уратов, в соответствии с клиническими показаниями. Приостановить, уменьшить дозу или полностью прекратить приём энсартиниба в зависимости от тяжести состояния пациента.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте ≥65 лет может быть более высокая частота серьёзных нежелательных явлений, более частые нежелательные явления, приводящие к прекращению лечения и изменению дозировки по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет.

Эмбрио-фетальная токсичность

Энсартиниб может нанести вред плоду при применении во время беременности. Эффективная контрацепция рекомендуется во время и после терапии женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, партнёрши которых репродуктивного возраста.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)