Элафибранор

Элафибранор и его основной активный метаболит (GFT10007) — агонисты PPAR-α и PPAR-δ, улучшает чувствительность к инсулину, гомеостаз глюкозы, липидный обмен и уменьшает воспаление. Посредством активации PPAR α,δ воздействует на несколько типов клеток и биологические процессы, участвующие в патофизиологии первичного билиарного холангита, включая холестаз, желчетоксичность, воспаление и фиброз, а также выброс желчных кислот.

Абсорбция

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 1,25 часа.

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max):

• Элафибранор — 802 нг/мл;
• GFT1007 — 2058 нг/мл.

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»):

• Элафибранор — 3 758 нг⋅ч/мл;
• GFT1007 — 11 985 нг × ч/мл.

Распределение

Связь с белками плазмы 99,7 % (сывороточный альбумин)

Объём распределения (V_d) — 4731 л.

Биотрансформация

Активно метаболизируется с образованием основного активного метаболита (GFT1007).

Метаболизируется цитозольным ферментом 15-кетопростагландин-13-редуктазой (PTGR1) с образованием GFT1007.

GFT1007 далее метаболизировался CYP2C8, UGT1A3 и UGT2B7.

Элафибранор также метаболизируется CYP2J2 и изоформами уридиндифосфат (UDP)-глюкуронозилтрансферазы (UGT), UGT1A3, UGT1A4 и UGT2B7.

Элиминация

Общий клиренс (Cl) — 50 л/ч.

Период полувыведения

• Элафибранор — 70,2 ч;
• GFT1007 – 15,4 ч.

Экскреция

• Фекалии — 77,1 %.
• Моча — 19,3 %.

Для лечения первичного билиарного холангита в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК).

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• декомпенсированный цирроз печени или развитие (например, асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен, печёночная энцефалопатия);
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении элафибранора у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, элафибранор может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

В экспериментальных исследованиях, проведённых на животных, при введении беременным крыса элафибранора во время органогенеза приводило к мертворождениям, снижению выживаемости, снижению массы тела детёнышей и/или изменению окраски хвостового отдела тела в синий/чёрный цвет. Эти эффекты наблюдались при воздействии препарата в плазме крови матери, которое было ниже или примерно равно воздействию элафибранора на человека в рекомендуемой дозе.

Применение элафибранора во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому элафибранор не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 3 недель после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Элафибранор может снижать эффективность гормональных контрацептивов.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии элафибранором и, как минимум, в течение 3 недель после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции элафибранора в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии элафибранором с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии элафибранором для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения элафибранором и в течение как минимум 3 недель после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии элафибранора на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

У пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класс B и С по классификации Чайлд-Пью) — рассмотреть возможность прекращения лечения, если у пациента прогрессирует до умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности.

Декомпенсированный цирроз печени (например, асцит, кровотечение из варикозно-расширенных вен, печёночная энцефалопатия) — безопасность и эффективность не установлены; использовать не рекомендуется.

Лёгкая, умеренная или тяжёлая почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

Показан при первичном билиарном холангите (ПБХ) в сочетании с УДХК у взрослых с неадекватным ответом на УДХК или в качестве монотерапии у пациентов с непереносимостью УДХК.

80 мг 1 раз в сутки.

Элафибранор принимается за ≥4 ч до или через ≥4 ч после приёма секвестранта желчных кислот или через максимально возможный интервал времени.

Совместное применение с гормональными контрацептивами (например, оральными контрацептивами, трансдермальными контрацептивами, имплантатами) может снизить системное воздействие прогестина и этинилэстрадиола (субстраты CYP3A4), что может привести к неэффективности контрацепции и/или увеличению частоты прорывных кровотечений.

Совместное применение с рифампицином, индуктором метаболизирующих ферментов, может снизить системное воздействие элафибранора и его активного метаболита за счёт усиления метаболизма и может привести к задержке или субоптимальному биохимическому ответу.

Назначать с осторожность с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможен дополнительный риск повышения КФК и/или миалгии при одновременном применении. Необходим мониторинг признаков и симптомов мышечной травмы, и периодическая оценка (клинический осмотр, КФК) во время лечения. Прервать лечение в случае нового появления или усиления мышечной боли или миопатии.

Назначать элафибранор по крайней мере за 4 часа до приёма секвестранта, связывающего желчные кислоты, или через как можно более длительный интервал. Секвестранты желчных кислот могут снижать абсорбцию и системное воздействие элафибранора, что может снизить эффективность.

Перед началом лечения женщин с репродуктивным потенциалом необходимо проверить на наличие отрицательного результата теста на беременность.

Не рекомендуется пациентам с декомпенсированным циррозом печени или развитием его (например, асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен, печёночная энцефалопатия).

• АТХ

  A05AX06