Фампридин

Фампридин (дальфампридин) — блокатор калиевых каналов. Улучшает проведение нервного им­ пульса по демиелинизированным волокнам. Проникает через гематоэнцефалический барьер, в демиелинизированных нейронах блокирует калиевые каналы и препятствует выходу ионов калия из клетки, тем самым продлевая реполяризацию и усиливая формирование потенциала действия нервного импульса.

Абсорбция

После перорального приёма быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Приём пищи снижает AUC_0–∞ фампридина приблизительно на 2–7 %, но повышает C_max на 15–23 %.

Распределение

Фампридин является жирорастворимым лекарственным средством и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Фампридин не является субстратом для Р-гликопротеина. Степень связи фампридина с белками плазмы у человека составляет 3–7 %. Объём распределения (V_d/F) = 332,167 ± 59,696 л.

Метаболизм

Метаболизируется путём окисления до З-гидроксиди-4-аминопиридина, далее конъюгируется до З-гидрокси-4-аминопиридина сульфата. Активность метаболитов фампридина в исследованиях in vitro в отношении калиевых каналов не обнаружена. 3-гидроксилирование фампридина до З-гидрокси-4-аминопиридина микросомами печени человека, по-видимому, катализируется цитохромом P450 2Е1 (CYP2E1) без признаков значимого ингибирования CYP2E1. Имеются сведения о прямом ингибировании CYP2E1 фампридином в концентрации 30 μМ (примерно на 12 %), что примерно в 100 раз превышает среднюю концентрацию фампридина в плазме при использовании дозировки 10 мг. Обработка культивируемых гепатоцитов человека фампридином практически не влияла на индукцию ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 или CYP3A4/5.

Выведение

Фампридин обладает линейной фармакокинетикой. Период полувыведения составляет около 6 часов. C_max и, в меньшей степени AUC, увеличивается пропорционально принятой дозе. Основным методом элиминации фампридина является почечная экскреция, причём приблизительно 90 % дозы выделяется в неизменённом виде в течение 24 часов. Почечный клиренс значительно выше, чем скорость клубочковой фильтрации, благодаря активному участию транспортёра органического катиона 2 (OCT2). С фекалиями выводится менее 1 % от вводимой дозы.

Особые группы пациентов

Нет данных о клинически значимом накоплении фампридина при приёме в рекомендуемой дозе у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью происходит накопление фампридина пропорционально степени тяжести почечной недостаточности.

Улучшение походки у взрослых пациентов с рассеянным склерозом.

• Гиперчувствительность;
• сочетание с другими лекарственными средствами, содержащими производные 4-аминопиридина;
• судороги в анамнезе;
• почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 80 мл/мин).
• одновременный приём с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами OCT2, например, циметидином.
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Применение при беременности

Существует ограниченное количество данных о применении фампридина у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Рекомендуется избегать применения фампридина при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли фампридин с молоком человека или животного. Применение фампридина не рекомендуется во время кормления грудью.

Фертильность

В исследованиях на животных не было обнаружено никакого влияния на фертильность.

Для пациентов с печёночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Препарат противопоказан пациентам с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл/мин).

Безопасность и эффективность фампридина у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Перед началом лечения следует проверить функцию почек у пожилых пациентов и проводить оценку функции почек в процессе лечения.

Рекомендуемая доза фампридина — по одной таблетке 10 мг, два раза в день, натощак.

Безопасность фампридина изучалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, в открытых продолжительных исследованиях, а также в постмаркетинговых исследованиях. Выявленные побочные реакции носят в основном неврологический характер и включают: судороги, бессонницу, тревогу, нарушение равновесия, головокружение, парестезию, тремор, головную боль и астению. Это обосновано фармакологическим действием фампридина.

Наиболее высокая частота побочных реакций (примерно у 12 % пациентов), выявленных в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с рассеянным склерозом при приёме фампридина в рекомендуемой дозе, были инфекции мочевыводящих путей.

Для обозначения частоты побочных эффектов используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена.

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции мочевыводящих путей; часто — острые респираторные заболевания, назофарингит, вирусные инфекции.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции гиперчувствительности (в том числе, ангионевротический отёк, кожные высыпания, крапивница, анафилактические реакции).

Со стороны центральной нервной системы: часто — бессонница, тревога, головокружение, головная боль, нарушение равновесия, парестезии, тремор; частота неизвестна — судороги, невралгия тройничного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ощущение сердцебиения; частота неизвестна — тахикардия, гипотония.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, запор, диспепсия.

Со стороны опорно-двигательной системы: часто — боль в спине.

Прочие: часто — слабость; частота неизвестна — дискомфорт в груди.

Симптомы

При передозировке фампридином описаны симптомы со стороны нервной системы: спутанность сознания, дрожь, потливость, судороги, амнезия.

При высоких дозах 4-аминопиридина описаны следующие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы: спутанность сознания, судороги, эпилептический статус, непроизвольные и хореоатетоидные движения. Другие описанные побочные эффекты в высоких дозах включают случаи гипертонии, сердечной аритмии (например, наджелудочковой тахикардии и брадикардии), а также желудочковой тахикардии.

Лечение

Симптоматическая терапия. Пациентам с повторяющимися припадками назначают бензодиазепины, фенитоин или другие препараты, применяемые в качестве средств противоэпилептической терапии.

дновременное лечение другими лекарственными средствами, содержащими фампридин (4-аминопиридин), ввиду возможного усиления побочных эффектов противопоказано.

Транспортёры органических катионов

Совместный приём фампридина с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами OCT2, например, циметидин, противопоказан.

Совместный приём фампридина с лекарственными средствами, которые являются субстратами OCT2, например, карведилолом, пропранололом и метформином, требует осторожности.

Интерферон-бета

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия при совместном приёме фампридина с препаратами интерферона-бета.

Баклофен

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия при совместном приёме фампридина с баклофеном.

Риск развития судорог

Лечение фампридином увеличивает риск развития судорог. Фампридин следует принимать с осторожностью при наличии любых факторов, которые могут снизить порог судорожной активность и прекращать приём в случае развития судорожного синдрома.

Почечная недостаточность

Фампридин выводится в основном почками в неизменённом виде. У пациентов с недостаточностью функции почек могут наблюдаться более высокие концентрации фампридина в плазме крови, что ассоциируется с более высоким риском побочных эффектов, особенно со стороны нервной системы. Фампридин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80 мл/мин). Определение функции почек до лечения и её регулярный мониторинг в течение лечения рекомендуется у всех пациентов (особенно у пожилых пациентов, у которых функция почек может быть нарушена). Необходимо соблюдать осторожность при назначении фампридина одновременно с лекарственными средствами, которые являются субстратами OCT2, например, карведилолом, пропанололом и метформином.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьёзных реакциях гиперчувствительности (включая анафилактический шок), большинство из которых наблюдалось в течение первой недели лечения. Особое внимание следует уделить пациентам с предшествующей историей аллергических реакций. При развитии анафилаксии или других серьёзных аллергических реакций, приём фампридина следует прекратить.

Другие предупреждения и меры предосторожности

Фампридин следует назначать с осторожностью пациентам с синоатриальной или атриовентрикулярной аритмиями.

Увеличение частоты головокружения и нарушений равновесия, наблюдаемые на фоне приёма фампридина, может приводить к увеличению риска падений, а также влиять на способность к управлению транспортными средствами.

В клинических исследованиях наблюдалось снижение числа лейкоцитов у пациентов, принимавших фампридин, на 2,1 %, в группе с пациентами, принимавшими плацебо, на 1,9 %. Возникновение инфекционных заболеваний и нарушение иммунного ответа не может быть также исключено.

Перед применением препарата должен быть исследован клиренс креатинина, он также должен оцениваться в течение всего периода применения препарата.

Не выявлено увеличения эффекта от приёма фампридина при увеличении дозы более 10 мг дважды в день. Побочные эффекты развиваются чаще при превышении рекомендованной дозы фампридина.

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N07XX07

• Фармакологическая группа

  Прочие нейротропные средства

• Код МКБ 10

  G35 Рассеянный склероз

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)