Федратиниб

Федратиниб — ингибитор киназ, обладает активностью в отношении дикого типа и мутационно активированной янус-ассоциированной киназы 2 (JAK2) и FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3). Федратиниб является селективным ингибитором JAK2 с более высокой ингибирующей активностью в отношении JAK2 по сравнению с другими членами семейства янус-ассоциированных киназ JAK1, JAK3 и TYK2.

Аномальная активация JAK2 сопровождает развитие миелопролиферативных новообразований, включая миелофиброз и истинную полицитемию. В клеточных моделях, экспрессирующих мутационно активный JAK2^V617F или FLT3^ITD, федратиниб уменьшал фосфорилирование белков-трансдьюсеров и активаторов транскрипции (STAT3/5), а также ингибировал пролиферацию клеток и индуцировал апоптотическую гибель клеток. В ходе исследования миелопролиферативного заболевания, вызванного JAK2^V617F на мышах, федратиниб блокировал фосфорилирование STAT3/5 и улучшал выживаемость, повышал количество лейкоцитов и гематокрит, снижал спленомегалию и фиброз.

Приём федратиниба в дозе от 300 до 500 мг 1 раз в сутки (от 0,75 до 1,25 от рекомендуемой суточной дозы) приводит к пропорциональному дозе повышению C_max AUC_tau федратиниба. Равновесное состояние достигается в течение 15 дней после ежедневного приёма федратиниба. Средний коэффициент накопления федратиниба варьировался от 3 до 4 раз.

При приёме федратиниба в дозе 400 мг 1 раз в сутки у пациентов с миелофиброзом C_max федратиниба составляет 1804 нг/мл (CV = 49 %), а AUC_tau 26870 нг × ч/мл (CV = 43 %).

Всасывание

При приёме федратиниба в дозе 400 мг один раз в сутки T_max составляет 3 часа (диапазон: от 2 до 4 часов).

Низкокалорийная (всего 162 калорий: 6 % из жира, 78 % из углеводов и 16 % из белков) или высококалорийная (всего 815 калорий: 52 % из жира, 33 % из углеводная и 15 % из белков) увеличивали AUC_inf на 24 %, в C_max на 14 %.

Распределение

Кажущийся объём распределения федратиниба составляет 1770 л у пациентов с миелофиброзом. Федратиниб на 92 % или более связывается с белками плазмы крови.

Выведение

Фармакокинетика федратиниба характеризуется двухфазным распределением с периодом полувыведения (T_½) 41 час, конечным периодом полувыведения примерно 114 часов и видимым клиренсом (CL/F) — 13 л/ч (CV = 51 %) у пациентов с миелофиброзом.

Биотрансформация

Федратиниб метаболизируется с помощью CYP3A4, CYP2C19 и флавинсодержащей монооксигеназой 3 (FMO3). Федратиниб составляет приблизительно 80 % общего циркулирующего препарата в плазме после перорального приёма.

Экскреция

После однократного перорального введения радиоактивно меченного федратиниба 77 % (23 % без изменений) введённой дозы выводилось с калом, а 5 % (3 % без изменений) выводилось с мочой.

Для лечения связанных с основным заболеванием спленомегалии или симптомов первичного миелофиброза, или вторичного миелофиброза, развившегося вследствие истинной полицитемии, либо эссенциальной тромбоцитемии, у взрослых пациентов, которые ранее не получали лечение ингибиторами Янус-киназ (JAK) или получали лечение руксолитинибом.

Гиперчувствительность к федратинибу, беременность, лактация.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения федратиниба у беременных женщин не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Федратиниб противопоказан при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения федратиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли федратиниб в человеческое грудное молоко. Последствия у грудного ребёнка неизвестны.

Кормление грудью противопоказано во время лечения федратинибом и в течение 1 месяца после приёма последней дозы федратиниба.

Фертильность

Данные о влиянии федратиниба на детородную функцию у человека отсутствуют.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

400 мг внутрь 1 раз в сутки.

Наиболее частыми побочными реакциями (>20 % пациентов) приёма федратиниба были диарея, тошнота, анемия, рвота, утомляемость, тромбоцитопения и запор.

Влияние других лекарственных средств на федратиниб

Сильные ингибиторы CYP3A4

Совместный приём федратиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 увеличивает экспозицию федратиниба, что может повышать риск развития побочных реакций. Рассмотрите альтернативные варианты лечения или уменьшите дозу федратиниба при совместном приёме с сильным ингибитором CYP3A4.

Сильные и умеренные индукторы CYP3A4

Избегайте приёма федратиниба с сильными и умеренными индукторами CYP3A4. Эффект совместного приёма сильного или умеренного индуктора CYP3A4 с федратинибом изучен не был.

Двойные ингибиторы CYP3A4 и CYP2C19

Избегайте приёма федратиниба с двойным ингибитором CYP3A4 и CYP2C19. Эффект совместного приёма двойного ингибитора CYP3A4 и CYP2C19 с федратинибом изучен не был.

Влияние федратиниба на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A4, CYP2C19 или CYP2D6

Совместный приём федратиниба с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4, CYP2C19 или субстратами CYP2D6, повышает экспозицию данных препаратов, что может увеличивать риск развития побочных реакций.

Энцефалопатия, включая энцефалопатию Вернике

Серьёзная и фатальная энцефалопатия, в том числе энцефалопатия Вернике, отмечались у пациентов, получавших федратиниб. Серьёзные случаи были зарегистрированы у 1,3 % (8/608) пациентов, получавших федратиниб в ходе клинических исследований и 0,16 % (1/608) случаев закончились смертельным исходом.

Энцефалопатия Вернике является неврологическим заболеванием, вызванным дефицитом тиамина (витамина B₁). Признаки и симптомы энцефалопатии Вернике могут включать атаксию, изменения психического статуса и офтальмоплегию (например, нистагм, диплопия). Любые изменения в психическом статусе, спутанность сознания или ухудшение памяти должны вызывать беспокойство по поводу развития энцефалопатии, в том числе энцефалопатии Вернике и требовать полного обследования, включая неврологическое обследование, оценку уровня тиамина и методы визуализации.

Необходимо контролировать уровень тиамина до начала приёма федратиниба, а затем периодически во время лечения. Не следует начинать терапию федратинибом у пациентов с дефицитом тиамина. При подозрении на энцефалопатию следует немедленно прекратить приём федратиниба и начать парентеральное введение тиамина.

Анемия

Анемия 3-й степени тяжести наблюдалась у 34 % пациентов, принимавших федратиниб. Среднее время до развития анемии 3-й степени тяжести составляло приблизительно 2 месяца, причём 75 % случаев анемии 3-й степени отмечались в течение 3 месяцев от начала курса лечения. Минимальные уровни гемоглобина отмечались в среднем через 12–16 недель с последующем частичным или полным восстановлением через 16 недель. Переливание эритроцитов было проведено 51 % пациентам, принимавшим федратиниб, а постоянное прекращение приёма федратиниба из-за развития анемии отмечалось у 1 % пациентов.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения ≥3 степени тяжести наблюдалась у 12 % пациентов, принимавших федратиниб в ходе рандомизированного исследования. Среднее время до первых проявлений тромбоцитопении 3 степени составляло примерно 1 месяц; в 75 % случаев тромбоцитопения развивалась в течение 4 месяцев. Переливание тромбоцитов было проведено 3,1 % пациентов, принимавших федратиниб. Прекращение лечения федратинибом из-за развития тромбоцитопении и кровотечений, требующих клинического вмешательства, наблюдалось у 2,1 % пациентов, получавших федратиниб.

Полный анализ крови необходимо контролировать до начала терапии, а затем периодически во время лечения. При развитии тромбоцитопении 3–4 степени тяжести или с активным кровотечением, необходимо прервать прием федратиниба пока уровень тромбоцитов не достигнет исходного уровня или тромбоцитопения не будет соответствовать 2-й степени тяжести. Начините затем лечение с дозой на 100 мг в день ниже последней введённой дозы федратиниба и контролируйте уровень тромбоцитов.

Желудочно-кишечная осложнения

Желудочно-кишечные осложнения являются наиболее частыми побочными реакциями приёма федратиниба. В ходе рандомизированного исследования диарея наблюдалась у 66 % пациентов, тошнота у 62 % пациентов и рвота у 39 % пациентов. Диарея и рвота 3-й степени отмечались у 5 % и 3,1 % пациентов соответственно. Среднее время до проявления тошноты, рвоты и диареи любой степени тяжести составляло 1 день, причём 75 % случаев отмечались в течение 2-х недель от начала лечения федратинибом.

Рассмотрите возможность назначения соответствующей профилактической противорвотной терапии (например, антагонистами 5-НТ₃-рецепторов) во время лечения федратинибом. При развитии тошноты, рвоты или диареи 3-й степени тяжести и выше, не отвечающих на поддерживающую терапию в течение 48мчасов, прервите приём федратиниба до тех пор, пока желудочно-кишечные осложнения не достигнут 1-й степени тяжести или ниже. Начините затем лечение с дозой на 100 мг в день ниже последней введённой дозы федратиниба.

Гепатотоксичность

Повышение АЛТ и АСТ (все степени) ходе рандомизированного исследования федратиниба наблюдалось у 43 % и 40 % соответственно, а повышение АЛТ и АСТ 3-й или 4-й степени тяжести у 1 % и 0 % соответственно. Среднее время до повышения уровня трансаминаз составляло приблизительно 1 месяц, причём 75 % случаев отмечались в течение 3 месяцев от начала лечения федратинибом.

Мониторинг функции печени необходимо проводить до начала лечения федратинибом, а затем периодически во время курса терапии. При повышении уровня АЛТ и/или АСТ 3-й степени или выше прервите приём федратиниба до тех пор, пока не достигнете уровня АЛТ и/или АСТ 1-й степени или до базового уровня. Начините затем лечение с дозой на 100 мг в день ниже последней введённой дозы федратиниба. Если повторно отмечается повышение АЛТ и АСТ 3-й или 4-й степени тяжести, прекратите лечение федратинибом.

Повышение уровней амилазы и липазы

Повышение уровней амилазы и/или липазы 3-й степени или выше развивалось у 2 % и 10 % соответственно у пациентов, получавших федратиниб. Среднее время до начала повышения уровней амилазы или липазы составляло 15 дней, причём 75 % случаев отмечалось в течение 1 месяца после начала лечения федратинибом. У одного пациента в ходе клинических исследований федратиниба (n = 608) развился панкреатит, который разрешился с прекращением лечения.

Мониторинг уровней амилазы и липазы необходимо проводить до начала лечения федратинибом, а затем периодически во время курса терапии. При повышении уровня амилазы и/или липазы 3-й степени тяжести, приём федратиниба следует прервать пока не достигнется повышение 1-й степени или до базового уровня. Начините затем лечение с дозой на 100 мг в день ниже последней введённой дозы федратиниба.

Оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с движущимися механизмами. В случае, если приём препарата вызывает головокружение, необходимо воздержаться от вождения автомобиля или работы с движущимися механизмами.

• АТХ

  L01XE57, L01EJ02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  D47.1 Хроническая миелопролиферативная болезнь

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)