Гемтузумаб озогамицин

Механизм действия

Гемтузумаб озогамицин — конъюгат моноклонального антитела и химического препарата (КАЛС/ADC), обладающий специфичностью к CD33. Гемтузумаб — это гуманизированное антитело иммуноглобулин класса G подтипа 4 (IgG4), специфично распознающее CD33 человека. Часть антитела специфично связывается с антигеном CD33, адгезивным белком, зависимым от сиаловой кислоты, расположенным на поверхности бластных клеток миелоидного лейкоза и незрелых нормальных клеток миеломоноцитарной линии, но не на нормальных кроветворных стволовых клетках. Малая молекула, N-ацетил-гамма-калихеамицин. является цитотоксичным полусинтетическим естественным продуктом. N-ацетил-гамма-калихеамицин ковалентно связывается с антителом посредством линкера AcBut (4-(4’-ацетилфенокси) бутановая кислота). Доклинические данные предполагают, что противоопухолевая активность гемтузумаба озогамицина проявляется благодаря связыванию ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими CD33, с последующей интернализацией комплекса ADC-CD33 и внутриклеточным высвобождением N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида через гидролитическое расщепление линкёра. Активация N-ацетил- гамма-калихеамицина диметилгидразида вызывает двухцепочечные разрывы ДНК с последующей индукцией остановки клеточного цикла и апоптотической гибелью клеток. Ожидается, что насыщение большого процента антигенных детерминант CD33 требуется для максимальной доставки калихеамицина к лейкозным бластным клеткам. В разных исследованиях почти максимальное периферическое насыщение CD33 наблюдалось после введения гемтузумаба озогамицина с уровнями дозы 2 мг/м² и выше.

Применение при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) и неблагоприятном соотношении рисков по результатам цитогенетического анализа

При анализе подгрупп в исследовании ALFA-0701 добавление гемтузумаба озогамицина к стандартной комбинированной химиотерапии не повышало бессобытийную выживаемость (БСВ) в подгруппе пациентов с неблагоприятным цитогенетическим риском (отношение рисков (ОР) 1,11; 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,63, 1,95). Данные по БСВ и общей выживаемости (ОВ), проанализированные по группам цитогенетического риска и группам цитогенетического/молекулярного риска, представлены в таблицах 1 и 2.

Дизайн исследования ALFA-070I не предусматривал проспективной оценки пользы гемтузумаб озогамицина в подгруппах; результаты анализов представлены только в описательных целях.

На основании первичного определения БСВ: даты событий (неэффективность индукции, рецидив или смерть), определённые по оценке исследователя.

Выборка mITT включала всех рандомизированных пациентов, не отозвавших согласие на участие в исследовании до начала терапии, которых оценивали в соответствии первоначальной группой рандомизации.

Сокращения: ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; ДИ — доверительный интервал; БСВ — бессобытийная выживаемость; ELN — Европейская сеть по изучению лейкозов; mITT — модифицированная популяция пациентов, которым назначена терапия; п — количество; N — количество; НПО — не поддаётся оценке.

^а Медиана оценивалась по методу Каплана-Мейера, а ДИ — на основании метода Брукмейера-Кроули с двойным логарифмическим преобразованием.

⁶ На основании модели пропорциональных рисков Кокса в сравнении с даунорубицином + цитарабином

^в 2-стороннее p-значение на основании логарифмического рангового критерия.

Дизайн исследования ALFA-0701 не предусматривал проспективной оценки пользы гемтузумаба озогамицина в подгруппах; результаты анализов представлены только в описательных целях.

Выборка mITT включала всех рандомизированных пациентов, не отозвавших согласие на участие в исследовании до начала терапии, которых оценивали в соответствии первоначальной группой рандомизации.

Сокращения: ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; ДИ — доверительный интервал; ELN — Европейская сеть по изучению лейкозов; mITT — модифицированная популяция пациентов, которым назначена терапия; n — количество; N — количество; НПО — не поддаётся оценке; ОВ — общая выживаемость.

^а Медиана оценивалась по методу Каплана-Мейера, а ДИ — на основании метода Брукмейера-Кроули с двойным логарифмическим преобразованием.

^б На основании модели пропорциональных рисков Кокса в сравнении с даунорубицином + цитарабином

^в 2-стороннее p-значение на основании логарифмического рангового критерия.

Фармакокинетика (ФК) гемтузумаба озогамицина описывается путём измерения ФК характеристик антитела (hP67.6), а также концентрации общего и неконъюгированного производных калихеамицина. С учётом того, что часть hP67.6 обладает избирательной селективностью по отношению к цельной молекуле и что дозировки гемтузумаба озогамицина приводятся в миллиграммах белка (hP67.6), результаты измерения концентрации hP67.6 регистрируются как первичные показатели ФК-измерений. После связывания с мишенью гемтузумаб озогамицин интернализируется, и путём гидролитического расщепления высвобождается N-ацетил-калихеамицин. Определение ФК-параметров для неконъюгированного калихеамицина было ограниченным из-за низкой системной концентрации.

Клинические ФК-данные с использованием режима фракционирования не собирались; однако ФК была смоделирована с использованием популяционной ФК-модели. Хотя общая доза при фракционированном режиме дозирования составляет половину от исходного режима дозирования (9 в сравнении с 18 мг/м²), прогнозируемая общая площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) для ИР67.6 за курс лечения составляет 25 %, а максимальная наблюдаемая концентрация (C_max) составляет 24 % от значений исходного режима дозирования 9 мг/м², поскольку ФК не линейна. При применении гемтузумаба озогамицина в дозе 3 мг/м² в дни 1,4 и 7 прогнозируемое значение C_max hP67.6, которое будет наблюдаться в конце инфузии, составит 0,38 мг/л после введения первой дозы и возрастет до 0,63 мг/л после введения третьей дозы.

Распределение

В исследованиях in vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 97 %. В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид представляет собой субстрат Р-гликопротеина (P-gp). По результатам популяционных фармакокинетических анализов общий объем распределения антитела 11Р67.6 (сумма V1 [10л] и V2 [15л]) составляет приблизительно 25 л.

Биотрансформация

Предполагается, что основной метаболический путь гемтузумаба озогамицина будет представлять собой гидролитическое высвобождение N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида. Исследования in vitro продемонстрировали, что N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид активно метаболизируется, преимущественно путём неферментативного расщепления дисульфидного фрагмента. Активность (цитотоксичность) полученных метаболитов, как ожидается, будет существенно ослаблена. У пациентов уровень неконъюгированного калихеамицина в плазме был типично низким с прогнозируемой геометрической средней Стах 1,5 нг/мл (95 % ДИ: 1,4; 1,6) после введения третьей дозы.

Элиминация

По результатам популяционных фармакокинетических анализов прогнозируемое значение клиренса (CL) ИР67.6 из плазмы составило 3 л/ч непосредственно после введения первой дозы, а затем 0,3 л/ч. Прогнозируемый конечный период полувыведения (t_½) из плазмы для ИР67.6 составил приблизительно 160 часов у типичного взрослого пациента мужского пола при рекомендованном уровне дозы (3 мг/м²) гемтузумаба озогамицина.

Влияние других препаратов на гемтузумаб озогамицин

В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизируется путём неферментного расщепления. Следовательно, одновременное назначение гемтузумаба озогамицина с ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома Р450 (CYP) или уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ), метаболизирующих лекарственные препараты, вряд ли способно повлиять на экспозицию N-ацетил- гамма-калихеамицина диметилгидразида.

По результатам популяционных фармакокинетических анализов предполагается, что сочетание гемтузумаба озогамицина с гидроксимочевиной, даунорубицином (DNR) и цитарабином (Ara-С) не будет приводить к клинически значимым изменениям в ФК ЬР67.6 или неконъюгироваиного калихеамицина.

Влияние гемтузумаба озогамицина на другие препараты

Влияние на субстраты CYP

В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид и гемтузумаб озогамицин обладали низким потенциалом к ингибированию активности CYP1А2, CYP2A6 (протестировано только с использованием гемтузумаба озогамицина), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях. В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид и гемтузумаб озогамицин обладали низким потенциалом к индуцированию активности CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4 в клинически значимых концентрациях.

Влияние на субстраты УГТ

В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 в клинически значимых концентрациях.

Влияние на субстраты переносчиков лекарственных веществ

В исследованиях in vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности P-gp, белка резистентности рака молочной железы (BCRP), насоса выведения желчных солей (BSEP), белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP) 2, белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ)1 и МАТЕ2К, переносчиков органических анионов (ОАТ)1 и ОАТЗ, переносчиков органических катионов (ОСТ) 1 и ОСТ 2, полипептидов- переносчиков органических анионов (ОАТР)1В1 и ОАТР1ВЗ в клинически значимых концентрациях.

Влияние на Ara-C и даунорубицин

По результатам популяционных фармакокинетических анализов предполагается, что сочетание гемтузумаба озогамицина с даунорубицином и Ara-C не будет приводить к клинически значимым изменениям в ФК этих веществ.

Фармакокинетика в особых группах испытуемых или пациентов

Возраст, раса и пол

По результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст, раса и пол не влияли в значительной мере на распределение гемтузумаба озогамицина.

Нарушение функции печени

Официальных ФК-исследований гемтузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа не ожидается, что нарушение функции печени лёгкой степени, по определению рабочей группы по вопросам органной дисфункции Национального института онкологии (NCI ODWG), повлияет на клиренс гемтузумаба озогамицина (антитело ЬР67.6 и неконъюгированный калихеамицин). Анализ включал 405 пациентов в следующих категориях нарушения функции по NCI ODWG: лёгкая степень (B1 и B2), средняя степень (C) и нормальная функция печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Формальных ФК-исследований гемтузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа у 406 пациентов с нарушением функции почек лёгкой (клиренс креатинина (CL_cr) 60–89 мл/мин) или средней (CL_cr 30–59 мл/мин) степени клиренс гемтузумаба озогамицина оказался аналогичным клиренсу у пациентов с нормальной функцией почек (CL_cr ≥90 мл/мин). Фармакокинетика гемтузумаба озогамицина не изучалась у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

• Впервые диагностированный острый миелоидный лейкоза с экспрессией CD33 у взрослых;
• рефрактерный и рецидивирующий CD33-положительный острый миелоидный лейкоз у взрослых и детей старше 2 лет.

• Повышенная чувствительность к гемтузумабу озогамицину;
• нарушение функции печени тяжёлой степени.
• нарушением функции почек тяжёлой степени.
• беременность;
• лактация.

При печёночной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гемтузумаба озогамицина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили канцерогенный и тератогенный эффекты.

В период лечения гемтузумабом озогамицином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если гемтузумаб озогамицин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Гемтузумаб озогамицин противопоказан к применению во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения гемтузумаба озогамицина в период грудного вскармливания не проведено.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата и как минимум в течение 1 месяца после применения последней гемтузумаба озогамицина.

Фертильность

По данным доклинических исследований при лечении препаратом у мужчин и женщин может быть нарушена репродуктивная функция. И мужчинам, и женщинам следует получить рекомендации по сохранению репродуктивной функции, прежде чем начинать лечение.

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать исключить возможность беременности во время применения гемтузумаба озогамицина.

Необходимо рекомендовать женщинам применять 2 эффективных метода контрацепции во время терапии препаратом и в течение не менее 7 месяцев после введения последней дозы этого препарата. Мужчинам, чьи партнёрши способны к деторождению, следует применять 2 эффективных метода контрацепции во время терапии препаратом и в течение не менее 4 месяцев после введения последней дозы этого препарата.

Гемтузумаб озогамицин вводится внутривенно в дозах 2, 3 и 6 мг/м² с различной периодичностью в виде монотерапии или в комбинации с даунорубицином и цитарабином.

Резюме профиля безопасности

Комбинированная терапия при впервые диагностированном ОМЛ

Общий профиль безопасности гемтузумаба озогамицина основан на данных, полученных у пациентов с острым миелоидным лейкозом в рамках исследования комбинированной терапии ALFA-0701.

В исследовании ALFA-0701 по изучению комбинированной терапии у взрослых пациентов данные по безопасности состояли из отдельных нежелательных явлений, возникших после начала терапии (НЯВПНТ), признанных наиболее важными для понимания профиля безопасности гемтузумаба озогамицина; к ним относились кровотечения и ВОБ любой степени тяжести, а также тяжёлые инфекции. Было определено, что все указанные НЯВПНТ относятся к нежелательным лекарственным реакциям. Ввиду такого ограниченного сбора данных, лабораторные данные исследования комбинированной терапии включены в таблицу 6.

В исследовании ALFA-0701 по изучению комбинированной терапии у взрослых пациентов отмечались следующие клинически релевантные серьёзные нежелательные реакции: гепатотоксичность, включая ВОБ/ССО (3,8 %), кровотечение (9,9 %), тяжёлая инфекция (41,2 %) и синдром лизиса опухоли (СЛО) (1,5 %).

Наиболее распространёнными нежелательными реакциями (>30 %) в рамках исследования ALFA-0701 по изучению комбинированной терапии у взрослых пациентов были кровотечение и инфекция.

В рамках исследования ALFA-0701 по изучению комбинированной терапии у взрослых пациентов чаще всего (≥1 %) сообщалось о следующих нежелательных реакциях, приводивших к полному прекращению терапии: тромбоцитопения, ВОБ, кровотечение и инфекция.

Табличный список нежелательных реакций

Нежелательные реакции представлены по системно-органным классам (СОК) и частоте. Частота развития определяется так: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке понижения степени их серьёзности.

Сокращения: N = количество пациентов; ПТ=предпочтительныйтермин.

* Включая летальные исходы.

** В этом исследовании недавно диагностированного OMJT были собраны только отдельные данные по безопасности.

*** Частота основана на лабораторных показателях (оценка согласно общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института онкологии США (NCI СТСАЕ) v4.03)

^а Инфекции включают сепсис и бактериемию (53,4 %), грибковую инфекцию (15,3 %), инфекцию нижних дыхательных путей (5,3 %), бактериальную инфекцию (9,2 %). желудочно-кишечную инфекцию (8,4 %), инфекцию кожи (2,3 %) и другие инфекции (28,4 %).

^б Кровотечение включают кровотечение в центральной нервной системе (3,1 %), кровотечение в верхней части желудочно-кишечного тракта (33,6 %), кровотечение в нижней части желудочно-кишечного тракта (17,6 %), подкожное кровотечение (60,3 %), другие кровотечения (64,9 %) и носовое кровотечение (62,6 %).

^в Веноокклюзионная болезнь печени включает следующие зарегистрированные ПГ: веноокклюзионная болезнь и веноокклюзионная болезнь печени*.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Гепатотоксичность, включая ВОБ печени/ССО

В исследовании комбинированной терапии были собраны данные о ВОБ печени и отклонениях в лабораторных показателях функции печени.

В исследовании по изучению комбинированной терапии зарегистрированы случаи ВОБ у 6 пациентов (4,6 %) в ходе лечения или после него, из которых 2 случая (1,5 %) были с летальным исходом. Пять (3,8 %) случаев ВОБ наблюдалось в течение 28 дней после применения любой дозы гемтузумаба озогамицина. Один случай ВОБ отмечался более чем через 28 дней после применения последней дозы гемтузумаба озогамицина; при этом 1 явление возникло спустя несколько дней после начала кондиционирующей схемы перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Медиана времени с момента применения последней дозы гемтузумаба озогамицина до начала ВОБ составило 9 дней (диапазон: 2–298 дней). ВОБ также зарегистрирована у 2 пациентов, получавших гемтузумаб озогамицин в качестве последующего лечения рецидива ОМЛ после лечения с применением химиотерапии в контрольной группе исследования комбинированной терапии. У обоих пациентов ВОБ развилась более чем через 28 дней после получения последней дозы гемтузумаба озогамицина. У одного пациента наблюдалась ВОБ через 25 дней после последующей ТГСК.

Необходимо проводить мониторинг пациентов для выявления гепатотоксичности в соответствии с рекомендациями инструкции лекарственной формы. Для лечения признаков и симптомов гепатотоксичности может потребоваться временное или постоянное прекращение терапии гемтузумабом озогамицином.

Миелосупрессия

В исследовании по изучению комбинированной терапии у пациентов с ранее не леченным de novo ОМЛ, получавших дробные дозы гемтузумаба озогамицина в сочетании с химиотерапией, наблюдалось снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов З-й/4-й степени тяжести у 131 (100 %), 124 (96,1 %) и 131 (100 %) пациента, соответственно.

В ходе индукционной фазы исследования у 109 (83,2 %) и 99 (75,6 %) пациентов наблюдалось восстановление количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ соответственно. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ составляло 34 и 35 дней, соответственно. В ходе консолидирующей фазы 1 у 92 (94,8 %) и 71(73,2 %) пациента наблюдалось восстановление количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ соответственно. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ составляло 32 и 35 дней соответственно. В ходе консолидирующей фазы 2 у 80 (97,6 %) и 70 (85,4 %) пациентов наблюдалось восстановление количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм' соответственно. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов до 50 000/мм³ и 100 000/мм³ составляло 36,5 и 43 дня, соответственно.

Тромбоцитопения с количеством тромбоцитов <50 000/мм³, продолжавшаяся в течение 45 дней после начала терапии у пациентов, ответивших на лечение (ПР и полная ремиссия с неполным восстановлением тромбоцитов (ПРт)), наблюдалась у 22 пациентов (20,4 %). Количество пациентов с постоянной тромбоцитопенией было аналогичным в рамках разных курсов лечения (8 (7,4 %) пациентов в индукционной фазе, 8 (8,5 %) пациентов в консолидирующей фазе 1 и 10 (13,2 %) пациентов в консолидирующей фазе 2).

В ходе индукционной фазы у 121 (92,4 %) и 118 (90,1 %) пациентов было зарегистрировано восстановление количества нейтрофилов до АКН 500/мм³ и 1000/мм³ соответственно. Медиана времени до восстановления количества нейтрофилов до АКН 500/мм³ и 1000/мм³ составляло 25 дней. В рамках консолидирующей фазы 1 у 94 (96,9 %) пациентов наблюдалось восстановление количества нейтрофилов до 500/мм³, а у 91 (94 %) пациента — до 1000/мм³. Медиана времени до восстановления количества нейтрофилов до АКН 500/мм³ и 1000/мм³ составляло 21 и 25 дней соответственно. В рамках консолидирующей фазы 2 у 80 (97,6 %) пациентов наблюдалось восстановление количества нейтрофилов до 500/мм³, а у 79 (96,3 %) пациента — до 1000/мм³. Медиана времени до восстановления количества нейтрофилов до АКН 500/мм³ и 1000/мм³ составляло 22 и 27 дней соответственно.

В рамках исследования по изучению комбинированной терапии у пациентов с de novo ОМЛ, получавших дробные дозы гемтузумаба озогамицина в сочетании с химиотерапией, у 102 (77,9 %) пациентов наблюдались тяжёлые инфекции (степень тяжести ≥3) любой причинной обусловленности. Связанный с лечением летальный исход из-за септического шока зарегистрирован у 1 пациента (0,8 %). Летальная тяжёлая инфекция была зарегистрирована у 2 (1,53 %) пациентов в группе, получавшей гемтузумаб озогамицин и у 4 (2,92 %) пациентов в контрольной группе.

В исследовании по изучению комбинированной терапии были зарегистрированы случаи кровотечения/кровоизлияния любой степени тяжести и З-й/4-й степени тяжести у 118 (90,1 %) и 27 (20,6 %) пациентов соответственно. Наиболее распространёнными явлениями кровотечения/кровоизлияния 3-й степени тяжести были кровавая рвота (3,1 %), кровохарканье (3,1 %)и наличие крови в моче (2,3 %). Случаи кровотечения/кровоизлияния 4-й степени тяжести зарегистрированы у 4 пациентов (3,1 %) (кровотечение в желудочно- кишечном тракте, кровотечение и лёгочно-альвеолярное кровотечение (у 2 пациентов)). Случаи кровотечения/кровоизлияния с летальным исходом наблюдались у 3 пациентов (2,3 %) (церебральная, внутричерепная и субдуральная гематома).

При лечении пациентов с тяжёлой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжёлую нейтропению или постоянную тромбоцитопению, может потребоваться временное или полное прекращение применения гемтузумаба озогамицина.

Иммуногенность

Как и при приёме всех других терапевтических белков, существует потенциал развития иммуногенности.

В клинических исследованиях гемтузумаба озогамицина у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ иммуногенность препарата оценивали с помощью 2 твердофазных иммуноферментных анализов (ИФА).

В рамках исследований II фазы у пациентов не регистрировалась выработка антител к препарату (АТП), и только у 2 пациентов в исследовании I фазы были выявлены антитела к комплексу калихеамицин-линкёр, у 1 из них была снижена концентрация hP67.6 в плазме. В целом частота выявления АТП после лечения гемтузумабом озогамицином составляла <1 % в 4 клинических исследованиях, в которых сообщались данные по АТП. Невозможно прийти к однозначному выводу о присутствии антител и потенциальном влиянии на эффективность и безопасность из-за ограниченного количества пациентов с положительным результатом анализа на антитела к препарату.

Обнаружение АТП существенно зависит от чувствительности и специфичности анализа. На наблюдаемую частоту возникновения положительных результатов анализов на антитела могут влиять несколько факторов, в том числе методика анализа, циркулирующая концентрация гемтузумаба озогамицина, обработка образцов, срок отбора образцов, сопутствующие лекарственные средства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к гемтузумабу озогамицину с частотой возникновения антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

Случаев передозировки гемтузумаба озогамицина в рамках клинического опыта применения не зарегистрировано. Введение одной дозы, превышающей 9 мг/м², взрослым пациентам не исследовали. Медицинская помощь при передозировке гемтузумаба озогамицина должна включать общую поддерживающую терапию.

Не выявлено. Гемтузумаб озогамицин не влияет на результаты рутинных лабораторных тестов.

Гепатотоксичность, включая веноокклюзионную болезнь печени/синдром синусоидальной обструкции (ВОБ/ССО).

В клинических исследованиях гемтузумаба озогамицина с участием пациентов с рецидивирующим или впервые диагностированным de novo ОМЛ сообщалось о гепатотоксичности, включая случаи ВОБ печени/ССО с угрозой для жизни, а иногда и с летальным исходом.

Сообщалось о гепатотоксичности, включая ВОБ/ССО, в связи с применением гемтузумаба озогамицина в качестве монотерапии, а также в комбинации с режимом химиотерапии у пациентов без заболеваний печени или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе.

На основании анализа потенциальных факторов риска у взрослых пациентов, получавших гемтузумаб озогамицин в качестве монотерапии перед ТГСК или после неё, а также пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени отмечается повышенный риск развития ВОБ/ССО.

Сообщалось о случаях летального исхода из-за печёночной недостаточности и ВОБ/ССО среди пациентов, получавших гемтузумаб озогамицин. Из-за риска возникновения ВОБ/ССО необходимо тщательно отслеживать признаки и симптомы ВОБ/ССО, к которым могут относиться повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), общего билирубина и щелочной фосфатазы, что необходимо отслеживать перед введением каждой дозы гемтузумаба озогамицина, гепатомегалия (которая может быть болезненной), внезапное увеличение массы тела и асцит. Мониторинг только общего билирубина не позволяет идентифицировать всех пациентов с риском ВОБ/ССО. Для пациентов, у которых развиваются отклонения по биохимическим показателям функции печени, рекомендуется чаще проводить мониторинг биохимических показателей, клинических признаков и симптомов гепатотоксичности, если они переходят к ТГСК. Тщательный мониторинг биохимических показателей функции печени рекомендуется в течение периода после ТГСК при необходимости. Определённой связи между ВОБ/ССО и временем ТГСК по отношению к более высоким дозам гемтузумаба озогамицина в качестве монотерапии не обнаружено, однако в исследовании ALFA-0701 рекомендовалось соблюдать интервал 2 месяца между применением последней дозы препарата гемтузумаба озогамицина и ТГСК.

Для лечения признаков и симптомов гепатотоксичности может потребоваться временное или полное прекращение терапии гемтузумабом озогамицином. Необходимо прекратить терапию гемтузумабом озогамицином у пациентов с ВОБ/ССО и лечить их в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Инфузионные реакции (включая анафилаксию)

В клинических исследованиях гемтузумаба озогамицина сообщалось об инфузионных реакциях, включая анафилаксию. Поступали отчёты об инфузионных реакциях с летальным исходом в пострегистрационных сообщениях. Признаки и симптомы инфузионных реакций могут включать лихорадку и озноб, реже гипотензию, тахикардию и респираторные симптомы, которые могут возникать в течение первых 24 часов после применения препарата. Необходимо проводить инфузию гемтузумаба озогамицина при тщательном клиническом мониторинге, включая измерение частоты сердечных сокращений, артериального давления и температуры.

Рекомендуется применять премедикацию с помощью глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и ацетаминофена (или парацетамола) за 1 час до введения гемтузумаба озогамицина. Если у пациентов развиваются признаки тяжёлых реакций, особенно одышка, бронхоспазм или клинически значимая гипотензия, следует немедленно прервать инфузию. За пациентами необходимо наблюдать, пока признаки и симптомы полностью не разрешатся. Настоятельно рекомендуется рассмотреть возможность прекращения терапии гемтузумабом озогамицином для пациентов, у которых развиваются признаки и симптомы анафилаксии, включая тяжёлые респираторные симптомы или клинически значимую гипотензию.

Миелосупрессия

В клинических исследованиях гемтузумаба озогамицина сообщалось о нейтропении, тромбоцитопении, анемии, лейкопении, фебрильной нейтропении, лимфопении и панцитопении, некоторые из них представляли угрозу для жизни или были летальными. Осложнения, связанные с нейтропенией и тромбоцитопенией, могут включать инфекции и случаи кровотечения/кровоизлияния соответственно. Сообщалось о случаях кровотечения/кровоизлияния; некоторые из них были угрожающими жизни или имели летальный исход.

Следует определять показатели клинического анализа крови перед введением каждой дозы гемтузумаба озогамицина и наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции, кровотечения/кровоизлияния или других проявлений миелосупрессии в ходе лечения гемтузумабом озогамицином. Необходимо проводить регулярные клинические и лабораторные исследования в ходе лечения гемтузумабом озогамицином и после его окончания. При лечении пациентов с тяжёлой инфекцией, кровотечением/кровоизлиянием или другими проявлениями миелосупрессии, включая тяжёлую нейтропению или постоянную тромбоцитопению, может потребоваться временное или полное прекращение применения гемтузумаба озогамицина.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

В клинических исследованиях гемтузумаба озогамицина сообщалось о СЛО. В пострегистрационных отчётах сообщалось о случаях СЛО с летальным исходом с осложнениями в виде острой почечной недостаточности. Для пациентов с гиперлейкоцитозным ОМЛ необходимо рассмотреть возможность лейкоредукции с помощью гидроксимочевины или лейкафереза для снижения количества лейкоцитов в периферической крови до уровня ниже 30 000/мм³ перед применением гемтузумаба озогамицина, чтобы уменьшить риск возникновения СЛО.

Пациентов следует наблюдать на предмет признаков и симптомов СЛО и лечить их согласно стандартной медицинской практике. Необходимо принять надлежащие меры для профилактики развития связанной с лизисом опухоли гиперурикемии, например, восполнение потери жидкости, применение антигиперурикемических (например, аллопуринола) или других средств для лечения гиперурикемии (например, расбуриказы).

Применение при ОМЛ и неблагоприятном соотношении рисков по результатам цитогенетического анализа

Эффективность гемтузумаба озогамицина показана у пациентов с ОМЛ и благоприятным или промежуточным соотношением рисков по результатам цитогенетического анализа, однако воздействие препарата на пациентов с неблагоприятными результатами цитогенетического анализа было неопределённым. Для пациентов с впервые диагностированном de novo ОМЛ, получающих лечение гемтузумабом озогамицином в комбинации с DNR и АгаС, после получения результатов цитогенетического анализа следует иметь в виду, превосходит ли потенциальная польза от продолжения лечения гемтузумабом озогамицином индивидуальные риски для пациента.

Гемтузумаб озогамицин следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C вдали от света.

Исследований по влиянию гемтузумаба озогамицина на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Сообщалось о повышенной утомляемости у пациентов во время лечения гемтузумабом озогамицином. В связи с этим при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность.

• АТХ

  L01XC05, L01FX02

• Код МКБ 10

  C92.0 Острый миелоидный лейкоз

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)