Гивиностат

Гивиностат — ингибитор гистон-деацетилазы(HDAC).

HDAC — это ферменты, которые предотвращают трансляцию генов путём изменения трёхмерного сворачивания ДНК в клетках.

Более высокая, чем обычно, активность HDAC у людей с мышечной дистрофией Дюшенна может препятствовать регенерации мышц и вызывать воспаление.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность: не определена.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) ~2–3 часа.

Влияние пищи

Приём пищи с высоким содержанием жиров увеличивает воздействие (AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») увеличивается примерно на 40 %; максимальная плазменная концентрация (C_max) увеличивается примерно на 23 %; TC_max повышается с 2 до 3 часов)

Распределение

Связь с белками плазмы ~96 %.

Соотношение крови и плазмы = 1,3

Биотрансформация

Интенсивно метаболизируется с образованием нескольких неактивных метаболитов.

CYP450 и UGT не участвуют в основных метаболических реакциях.

Элиминация

Период полуведения (T_½) ~6 часов.

Выведение: с мочой (<3 %) и желчью.

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) у пациентов в возрасте ≥6 лет.

Гиперчувствительность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения гивиностата у беременных женщин не проведено.

Показан для лечения МДД, заболевания преимущественно молодых пациентов мужского пола.

Исследования на животных

Введение гивиностата во время органогенеза приводило к снижению массы тела плода и увеличению структурных изменений.

Пероральный приём во время беременности и лактации приводил к увеличению смертности эмбриофета и потомства, а также к нейроповеденческим изменениям у потомства.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения гивиностата в период грудного вскармливания не проведено.

Влияние не изучено. Выводится главным образом путём печёночного метаболизма, предполагется, что нарушение функции печени увеличивает экспозицию гивиностата.

Влияние не изучено. Предполагается, что нарушение функции почек не повлияет на воздействие гивиностата, поскольку почечная экскреция не является важным путём выведения.

Перорально (внутрь).

Масса тела ≥60 кг — 53,2 мг 2 раза в день.

Масса тела от 40 до <60 кг — 44,3 мг 2 раза в день.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — диарея (37 %), боль в животе (34 %), тромбоцитопения (33 %), тошнота/рвота (32 %), гипертриглицеридемия (23 %), пирексия (13 %).

Часто — миалгия (9 %), сыпь (9 %), артралгия (8 %), усталость (8 %), запор (7 %), снижение аппетита (7 %), гипотиреоз (5 %), повышение уровня ТТГ (5 %).

Субстраты, чувствительные к CYP3A4

Необходим мониторинг одновременного применения с перорально принимаемыми субстратами, чувствительными к CYP3A4, для которых небольшое изменение концентрации субстрата в плазме может привести к серьёзной токсичности.

Чувствительные к OCT2 субстраты

Необходим мониторинг возможности одновременного применения с перорально принимаемыми субстратами, чувствительными к OCT2, для которых небольшое изменение концентрации субстрата в плазме может привести к серьёзной токсичности.

Препараты, удлиняющие интервал QTc

Рекомендуется избегать одновременного применения с другими препаратами, удлиняющими интервал QTc.

В случаях, когда это невозможно, необходим контроль ЭКГ в начале лечения, во время одновременного применения и по клиническим показаниям.

Не применять, если интервал QTc >500 мс или изменение от исходного уровня >60 мс.

Гематологические изменения

Гивиностат может вызывать дозозависимую тромбоцитопению и другие признаки миелосупрессии, включая снижение гемоглобина и нейтропению.

Необходим мониторинг показателей крови крови каждые 2 недели в течение первых 2-х месяцев терапии, затем ежемесячно в течение 3 месяцев и каждые 3 месяца после этого.

При подтверждённой тромбоцитопении необходимо изменить дозировку в соответствии с инструкцией лекарственной формы.

Прекратить приём гивиностата, если показатели крови ухудшаются, несмотря на изменение дозы.

Увеличение триглицеридов

Гивиностат может вызвать повышение уровня триглицеридов

Необходим мониторинг уровня триглицеридов через 1, 3 и 6 месяцев, а затем каждые 6 месяцев после этого.

Необходимо изменить дозировку в соответствии с инструкцией лекарственной формы, если уровень триглицеридов натощак >300 мг/дл.

Прекратить приём гивиностата, если уровень триглицеридов остаётся повышенным, несмотря на адекватное диетическое вмешательство и корректировку дозы.

Часто отмечаются желудочно-кишечные расстройства, включая диарею, тошноту/рвоту и боль в животе.

Диарея может возникнуть в течение первых нескольких недель, а рвота – в течение 2 месяцев после начала лечения.

Рекомендуется рассмотреть возможность лечения противорвотными или противодиарейными средствами.

Необходимо принять меры для предотвращения обезвоживания.

При умеренной или тяжёлой диарее необходимо изменить дозировку в соответствии с инструкцией лекарственной формы.

Прекратить приём гивиностата, если значительные симптомы сохраняются.

Удлинение QTc

Может вызвать удлинение интервала QTc

Избегать применения у пациентов с повышенным риском желудочковых аритмий (включая Torsades de pointes), например, у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT, ишемической болезнью сердца, электролитными нарушениями и одновременном применении других препаратов, удлиняющих интервал QT.

Перед началом лечения необходим контроль ЭКГ.

Необходим мониторинг ЭКГ в начале лечения, во время одновременного применения и по клиническим показаниям.

Не применять, если интервал QTc >500 мс или изменение от исходного уровня >60 мс

Пациентам необходимо уведомить врача, о возникновении симптомов значительного удлинения интервала QTc (например, головокружение, дурнота, обмороки) или новых проблем с сердцем, а также перед приёмом безрецептурных (например, димедрола), травяных препаратов (например, эхинацеи) или рецептурных препаратов (например, антибиотики).

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  M09AX14

• Код МКБ 10

  G71.0 Мышечная дистрофия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)