Иделалисиб

Иделалисиб — мощный низкомолекулярный ингибитор дельта-изоформы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3Kδ), которая высоко экспрессируется в злокачественных лимфоидных B-клетках. Ингибирование PI3Kδ приводит к апоптозу клеток злокачественной опухоли. Кроме того, иделалисиб ингибирует несколько сигнальных путей, включая B-клеточный рецептор, передачу сигналов CXCR4 и CXCR5, которые могут играть важную роль в патофизиологии CLL.

Иделалисиб является препаратом второй линии терапии для пациентов с рецидивом B-клеточного хронического лимфолейкоза (B-ХЛЛ). Иделалисиб обычно используется в комбинации с ритуксимабом, но может быть использован также у пациентов, у которых терапия ритуксимабом противопоказана или неэффективна в связи с сопутствующими заболеваниями или непереносимостью ритуксимаба. Также применяется для лечения пациентов с рецидивом фолликулярной B-клеточной неходжкинской лимфомы и с рецидивом мелкоклеточной лимфомы. Иделалисиб предназначен для использования у пациентов, которые ранее получили по меньшей мере два курса системной химиотерапии без эффекта либо с рецидивом после первоначального эффекта.

• Повышенная чувствительность к иделалисибу;
• беременность;
• лактация;
• отсутствие адекватных мер контрацепции.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения иделалисиба при беременности у человека не проведено.

На основании результатов исследований на животных и механизма действия иделалисиба, препарат может вызывать снижение веса плода, внешние пороки развития и изменения скелета.

Женщинам следует избегать беременности во время приёма иделалисиба и в течение до 1 месяца после окончания лечения. Поэтому женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время приёма иделалисиба и в течение 1 месяца после прекращения лечения. В настоящее время неизвестно, может ли иделалисиб снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны добавить барьерный метод в качестве второй формы контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если иделалисиб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение иделалисиба у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения иделалисиба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли иделалисиб в грудное человеческое молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Иделалисиб противопоказан при кормлении грудью.

Фертильность

Данные о влиянии иделалисиба на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных указывают на потенциальную возможность вредного воздействия иделалисиба на фертильность и развитие плода.

У пациентов с лёгкой тяжестью печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — корректировка дозировки не рекомендуется, мониторинг побочных реакций.

Пациенты с печёночной недостаточностью со средней степенью тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) — корректировка дозировки не рекомендуется, мониторинг побочных реакций.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — недостаточно данных для рекомендаций по дозированию, рекомендуется соблюдать осторожность и усиленный мониторинг нежелательных реакций.

Лёгкая, умеренная или тяжёлая почечная недостаточность — корректировка дозировки не рекомендуется.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Не требуется специальной корректировки дозы для пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет).

Перорально (внутрь).

Лечение иделалисибом должно проводиться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых терапий.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 150 мг иделалисиба 2 раза в день. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Если пациент пропустил приём иделалисиба в течение 6 часов от обычного времени приёма, пациент должен принять пропущенную дозу как можно скорее и возобновить обычный график приёма. Если пациент пропустил приём более чем на 6 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу и просто возобновить обычный график приёма.

Модификация дозы

Повышение печёночных трансаминаз

Лечение иделалисибом должно быть приостановлено в случае повышения аминотрансфераз 3 или 4 степени (аланинаминотрансфераза [АЛТ]/аспартатаминотрансфераза [АСТ] > 5 x верхняя граница нормы [ВГН]). После того как значения вернутся к 1 степени или ниже (АЛТ/АСТ ≤ 3 x ВГН), лечение можно возобновить в дозе 100 мг 2 раза в день.

Если событие не повторяется, доза может быть повторно повышена до 150 мг 2 раза в день по усмотрению лечащего врача.

Если событие повторяется, лечение иделалисибом должно быть приостановлено до тех пор, пока значения не вернутся к 1 степени или менее, после чего по усмотрению врача может быть рассмотрено возобновление приёма в дозе 100 мг два раза в день.

Диарея/колит

Лечение иделалисибом должно быть приостановлено в случае диареи/колита 3 или 4 степени. После того как диарея/колит вернутся к 1 степени или ниже, лечение можно возобновить в дозе 100 мг 2 раза в день. Если диарея/колит не повторяется, доза может быть повторно повышена до 150 мг 2 раза в день по усмотрению лечащего врача.

Пневмонит

Лечение иделалисибом должно быть приостановлено в случае подозрения на пневмонит. После разрешения пневмонита и если повторное лечение целесообразно, можно рассмотреть возобновление лечения в дозе 100 мг 2 раза в день. Лечение иделалисибом должно быть постоянного прекращено в случае умеренного или тяжёлого симптоматического пневмонита или организующейся пневмонии.

Сыпь

Лечение иделалисибом должно быть приостановлено в случае сыпи 3 или 4 степени. После того как сыпь вернётся к 1 степени или ниже, лечение можно возобновить в дозе 100 мг 2 раза в день. Если сыпь не повторяется, доза может быть повторно повышена до 150 мг два 2 в день по усмотрению лечащего врача.

Нейтропения

Лечение иделалисибом следует приостанавливать у пациентов, пока абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ниже 500 на мм³. АЧН следует контролировать не реже одного раза в неделю до тех пор, пока АЧН не достигнет ≥ 500 на мм³, когда лечение можно возобновить в дозе 100 мг 2 раза в день.

Обзор профиля безопасности

В клинических исследованиях у субъектов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших иделалисиб, наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями были: инфекции (70%), нейтропения (55%), повышение трансаминаз (53%), диарея (48%), повышение триглицеридов (47%), лихорадка (36%), сыпь (30%) и лимфоцитоз (21%). Наиболее часто сообщаемыми тяжёлыми нежелательными реакциями (≥ 3 степени) были: инфекции (39%), нейтропения (33%), диарея/колит (22%), повышение трансаминаз (15%) и лимфоцитоз (13%).

Табличный список нежелательных реакций

Оценка нежелательных реакций основана на двух исследованиях Фазы 3 (исследование 312-0116 и исследование 312-0119) и шести исследованиях Фазы 1 и 2. Исследование 312-0116 было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором 110 субъектов с ранее леченным ХЛЛ получали иделалисиб + ритуксимаб. Кроме того, 86 субъектов из этого исследования, которые были рандомизированы для получения плацебо + ритуксимаб, продолжили получать иделалисиб в качестве монотерапии в расширенном исследовании (исследование 312-0117). Исследование 312-0119 было рандомизированным, контролируемым, открытым исследованием, в котором 173 субъекта с ранее леченным ХЛЛ получали иделалисиб + офатумумаб. Исследования Фазы 1 и 2 оценивали безопасность иделалисиба в общей сложности у 536 субъектов с гематологическими злокачественными новообразованиями, включая 400 субъектов, которые получали иделалисиб (любая доза) в качестве монотерапии, и 136 субъектов, которые получали иделалисиб в комбинации с анти-CD20 моноклональным антителом (ритуксимаб или офатумумаб).

Нежелательные лекарственные реакции, о которых сообщалось при применении иделалисиба в виде монотерапии или в комбинации с анти-CD20 моноклональными антителами (ритуксимаб или офатумумаб), представлены в Таблице 1. Нежелательные реакции перечислены по системно-органным классам и частоте. Частоты определены следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до <1/10), нечастые (≥1/1 000 до <1/100), редкие (≥1/10 000 до <1/1 000), очень редкие (<1/10 000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В группах иделалисиба в клинических исследованиях по сравнению с контрольными группами наблюдались более высокие частоты инфекций в целом, включая инфекции 3 и 4 степени. Наиболее часто наблюдались инфекции респираторной системы и септические события. Во многих случаях патоген не был идентифицирован; однако как обычные, так и оппортунистические патогены, включая ПДП и ЦМВ, были среди идентифицированных. Почти все инфекции ПДП, включая летальные случаи, произошли при отсутствии профилактики ПДП. Были случаи ПДП после прекращения лечения иделалисибом.

Сыпь

Сыпь, как правило, была лёгкой или умеренной и привела к прекращению лечения у 2,1% субъектов. В исследованиях 312-0116/0117 и 312-0119 сыпь (сообщаемая как генерализованный эксфолиативный дерматит, лекарственная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулёзная сыпь, макуло-папулёзная сыпь, папулёзная сыпь, зудящая сыпь, пустулёзная сыпь, везикулярная сыпь, папула и кожная бляшка) возникала у 31,1% субъектов, которые получали иделалисиб + анти-CD20 моноклональное антитело (ритуксимаб или офатумумаб), и у 8,2% тех, кто получал только анти-CD20 моноклональное антитело (ритуксимаб или офатумумаб). Из них у 5,7% тех, кто получал иделалисиб + анти-CD20 моноклональное антитело (ритуксимаб или офатумумаб), и у 1,5% тех, кто получал только анти-CD20 моноклональное антитело (ритуксимаб или офатумумаб), была сыпь 3 степени, и ни у одного субъекта не было нежелательной реакции 4 степени. Сыпь обычно разрешалась при лечении (например, местными и/или пероральными стероидами, дифенгидрамином) и перерыве в дозе для тяжёлых случаев.

Тяжёлые кожные реакции

Случаи ССД, ТЭН и DRESS возникали, когда иделалисиб назначался одновременно с другими лекарственными препаратами, ассоциированными с этими синдромами (бендамустин, ритуксимаб, аллопуринол, амоксициллин и сульфаметоксазол/триметоприм). ССД или ТЭН возникали в течение одного месяца после комбинации лекарственных средств и приводили к летальным исходам.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет признаков токсичности. Лечение передозировки иделалисибом состоит из общих поддерживающих мер, включая мониторинг жизненно важных функций, а также наблюдение за клиническим статусом пациента.

Иделалисиб метаболизируется в основном через альдегидоксидазу и, в меньшей степени, через CYP3A и глюкуронидирование (UGT1A4). Его основной метаболит — GS-563117, который не является фармакологически активным. Иделалисиб и GS-563117 являются субстратами P-gp и BCRP.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику иделалисиба

Индукторы CYP3A

Клиническое исследование лекарственного взаимодействия показало, что совместное введение разовой дозы 150 мг иделалисиба с рифампицином (сильным индуктором CYP3A) привело к снижению AUC_inf иделалисиба примерно на 75%. Следует избегать совместного применения иделалисиба с умеренными или сильными индукторами CYP3A, такими как рифампицин, фенитоин, зверобой или карбамазепин, так как это может привести к снижению эффективности.

Ингибиторы CYP3A/P-gp

Клиническое исследование лекарственного взаимодействия показало, что совместное введение разовой дозы 400 мг иделалисиба с 400 мг один раз в день кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A, P-gp и BCRP) привело к увеличению C_max на 26% и увеличению AUC_inf иделалисиба на 79%. Не считается необходимым первоначальная корректировка дозы иделалисиба при совместном применении с ингибиторами CYP3A/P-gp, но рекомендуется усиленный мониторинг нежелательных реакций.

Влияние иделалисиба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Субстраты CYP3A

Основной метаболит иделалисиба, GS-563117, является сильным ингибитором CYP3A. Клиническое исследование лекарственного взаимодействия показало, что совместное введение иделалисиба с мидазоламом (чувствительным субстратом CYP3A) привело к увеличению C_max мидазолама примерно на 140% и увеличению AUC_inf примерно на 440% из-за ингибирования CYP3A GS-563117. Совместное применение иделалисиба с субстратами CYP3A может увеличить их системную экспозицию и усилить или пролонгировать их терапевтическую активность и нежелательные реакции. In vitro ингибирование CYP3A4 было необратимым, поэтому ожидается, что возврат к нормальной активности фермента займёт несколько дней после прекращения приёма иделалисиба.

Потенциальные взаимодействия между иделалисибом и совместно применяемыми лекарственными препаратами, которые являются субстратами CYP3A, перечислены в Таблице 2 (увеличение обозначено как «↑»). Этот список не является исчерпывающим и предназначен только для руководства. В целом, необходимо ознакомиться с ОХЛП для другого препарата на предмет рекомендаций относительно совместного применения с ингибиторами CYP3A4.

Субстраты CYP2C8

In vitro иделалисиб как ингибировал, так и индуцировал CYP2C8, но неизвестно, приводит ли это к эффекту in vivo на субстраты CYP2C8. Рекомендуется соблюдать осторожность, если иделалисиб применяется вместе с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами CYP2C8 (паклитаксел).

Субстраты индуцибельных ферментов (например, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и UGT)

In vitro иделалисиб был индуктором нескольких ферментов, и нельзя исключить риск снижения экспозиции и, следовательно, снижения эффективности субстратов индуцибельных ферментов, таких как CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и UGT. Рекомендуется соблюдать осторожность, если иделалисиб применяется вместе с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами этих ферментов (варфарин, фенитоин, S-мефенитоин).

Субстраты BCRP, OATP1B1, OATP1B3 и P-gp

Совместное введение многократных доз иделалисиба 150 мг 2 раза в день здоровым добровольцам привело к сопоставимой экспозиции для розувастатина (AUC 90% ДИ: 87, 121) и дигоксина (AUC 90% ДИ: 98, 111), что позволяет предположить отсутствие клинически значимого ингибирования BCRP, OATP1B1/1B3 или системного P-gp иделалисибом. Нельзя исключить риск ингибирования P-gp в желудочно-кишечном тракте, что может привести к увеличению экспозиции чувствительных субстратов для кишечного P-gp, таких как дабигатрана этексилат.

Тяжёлые инфекции

Лечение иделалисибом не следует начинать у пациентов с любыми признаками текущей системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции.

При применении иделалисиба отмечались серьёзные и смертельные инфекции, включая оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (ПДП), и цитомегаловирус (ЦМВ). Поэтому всем пациентам на протяжении всего лечения иделалисибом и в течение периода от 2 до 6 месяцев после прекращения лечения следует проводить профилактику ПДП. Продолжительность профилактики после лечения должна основываться на клиническом суждении и может учитывать факторы риска пациента, такие как сопутствующее лечение кортикостероидами и пролонгированная нейтропения.

Пациентов следует контролировать на предмет респираторных признаков и симптомов на протяжении всего лечения. Пациентов следует проинструктировать немедленно сообщать о новых респираторных симптомах.

Рекомендуется регулярный клинический и лабораторный мониторинг на ЦМВ-инфекцию у пациентов с положительной серологией на ЦМВ в начале лечения иделалисибом или с другими свидетельствами наличия ЦМВ-инфекции в анамнезе. Пациентов с ЦМВ-виремией без сопутствующих клинических признаков ЦМВ-инфекции следует тщательно контролировать. У пациентов с признаками ЦМВ-виремии и клиническими признаками ЦМВ-инфекции следует рассмотреть вопрос о прерывании приёма иделалисиба до разрешения инфекции. Если преимущества возобновления приёма иделалисиба признаны перевешивающими риски, следует рассмотреть вопрос о проведении превентивной ЦМВ-терапии.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после применения иделалисиба в контексте предшествующей или сопутствующей иммуносупрессивной терапии, которая ассоциировалась с ПМЛ. Врачам следует рассматривать ПМЛ в дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или ухудшающимися неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Если подозревается ПМЛ, следует провести соответствующие диагностические обследования и приостановить лечение до исключения ПМЛ. При наличии сомнений следует рассмотреть направление к неврологу и соответствующие диагностические меры для ПМЛ, включая МРТ-сканирование, предпочтительно с контрастом, исследование спинномозговой жидкости (ЦСЖ) на ДНК вируса JC и повторные неврологические оценки.

Нейтропения

Индуцированная лечением нейтропения 3 или 4 степени, включая фебрильную нейтропению, отмечалась у пациентов, получавших иделалисиб. Анализы крови следует контролировать у всех пациентов не реже чем каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения иделалисибом, и не реже одного раза в неделю у пациентов, пока АНН менее 1000 на мм³.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях иделалисиба наблюдалось повышение АЛТ и АСТ 3 и 4 степени (>5 × ВГН). Также поступали сообщения о гепатоцеллюлярном повреждении, включая печёночную недостаточность. Повышение печёночных трансаминаз, как правило, наблюдалось в течение первых 12 недель лечения и было обратимым при перерыве в дозе. У пациентов, которые возобновили приём иделалисиба в более низкой дозе, у 26 % отмечалось повторное повышение АЛТ/АСТ. Лечение иделалисибом должно быть приостановлено в случае повышения АЛТ/АСТ 3 или 4 степени, и следует контролировать функцию печени. Лечение может быть возобновлено в более низкой дозе после того, как значения вернутся к 1 степени или ниже (АЛТ/АСТ ≤3 × ВГН).

АЛТ, АСТ и общий билирубин необходимо контролировать у всех пациентов каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, затем по клиническим показаниям. Если наблюдается повышение АЛТ и/или АСТ 2 степени или выше, АЛТ, АСТ и общий билирубин у пациентов необходимо контролировать еженедельно до тех пор, пока значения не вернутся к 1 степени или ниже.

Печёночная недостаточность

Рекомендуется усиленный мониторинг нежелательных реакций у пациентов с нарушением функции печени, поскольку ожидается, что экспозиция будет повышена в этой популяции, в частности у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью. Пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью не включались в клинические исследования иделалисиба. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении иделалисиба этой популяции.

Хронический гепатит

Иделалисиб не изучался у пациентов с хроническим активным гепатитом, включая вирусный гепатит. Следует соблюдать осторожность при назначении иделалисиба пациентам с активным гепатитом.

Диарея/колит

Случаи тяжёлого лекарственного колита возникали относительно поздно (месяцы) после начала терапии, иногда с быстрым ухудшением, но разрешались в течение нескольких недель при перерыве в дозе и дополнительном симптоматическом лечении (например, противовоспалительными средствами, такими как кишечнорастворимый будесонид).

Имеется очень ограниченный опыт лечения пациентов с историей воспалительного заболевания кишечника.

Пневмонит и организующаяся пневмония

Сообщалось о случаях пневмонита и организующейся пневмонии (некоторые со смертельным исходом) при применении иделалисиба. У пациентов с серьёзными лёгочными событиями приём иделалисиба следует прервать и оценить пациента на предмет объясняющей этиологии. Если диагностируется умеренный или тяжёлый симптоматический пневмонит или организующаяся пневмония, следует начать соответствующее лечение, и приём иделалисиба должен быть постоянного прекращён.

Тяжёлые кожные реакции

При применении иделалисиба отмечались синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Сообщалось о случаях ССД и ТЭН со смертельным исходом, когда иделалисиб назначался одновременно с другими лекарственными препаратами, ассоциированными с этими синдромами. Если подозревается ССД, ТЭН или DRESS, приём иделалисиба следует прервать, и пациента следует обследовать и лечить соответствующим образом. Если диагноз ССД, ТЭН или DRESS подтверждён, приём иделалисиба следует постоянного прекратить.

Индукторы CYP3A

Экспозиция иделалисиба может снижаться при совместном применении с индукторами CYP3A, такими как рифампицин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) или карбамазепин. Поскольку снижение концентраций иделалисиба в плазме может привести к уменьшению эффективности, следует избегать совместного применения иделалисиба с умеренными или сильными индукторами CYP3A.

Субстраты CYP3A

Основной метаболит иделалисиба, GS-563117, является сильным ингибитором CYP3A4. Таким образом, иделалисиб обладает потенциалом к взаимодействию с лекарственными препаратами, которые метаболизируются CYP3A, что может привести к увеличению сывороточных концентраций другого препарата. При совместном применении иделалисиба с другими лекарственными препаратами необходимо ознакомиться с Основной характеристикой лекарственного препарата (ОХЛП) для другого препарата на предмет рекомендаций относительно совместного применения с ингибиторами CYP3A4. Следует избегать сопутствующего лечения иделалисибом с субстратами CYP3A, имеющими серьёзные и/или угрожающие жизни нежелательные реакции (например, алфузозин, амиодарон, цизаприд, пимозид, хинидин, эрготамин, дигидроэрготамин, кветиапин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам), и, если возможно, следует использовать альтернативные лекарственные препараты, менее чувствительные к ингибированию CYP3A4.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время приёма иделалисиба и в течение 1 месяца после прекращения лечения. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны добавить барьерный метод в качестве второй формы контрацепции, поскольку в настоящее время неизвестно, может ли иделалисиб снижать эффективность гормональных контрацептивов.

Иделалисиб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• АТХ

  L01XX47, L01EM01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)