Инсулин гларгин + Ликсисенатид

Механизм действия

Инсулин гларгин + Ликсисенатид

В состав комбинации входят два гипогликемических средства с дополняющими друг друга механизмами действия: инсулин гларгин, аналог инсулина длительного действия, и ликсисенатид, агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).

Действие препарата направлено на снижение концентрации глюкозы в крови натощак и после приёма пищи (постпрандиальной концентрации глюкозы в крови), что улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), но при этом минимизируется увеличение массы тела и риск развития гипогликемии.

Инсулин гларгин

Основной функцией инсулина, в том числе инсулина гларгин, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают концентрацию глюкозы крови, за счёт увеличения потребления глюкозы периферическими тканями (в особенности, скелетными мышцами и жировой тканью) и подавления образования глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз и протеолиз, а также увеличивает синтез белка.

Ликсисенатид

Ликсисенатид является агонистом рецепторов ГПП-1. Рецептор ГПП-1 является мишенью для нативного ГПП-1, эндогенного гормона внутренней секреции, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками и подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы.

Действие ликсисенатида, подобно действию эндогенного ГПП-1, осуществляется через специфическое взаимодействие с рецепторами ГПП-1, включая рецепторы ГПП-1, находящиеся в альфа- и бета-клетках поджелудочной железы.

После приёма пищи ликсисенатид активирует следующие физиологические реакции:

• увеличение секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы;
• замедление опорожнения желудка;
• подавление секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы.

Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина в ответ на повышение концентрации глюкозы в крови. Одновременно подавляется секреция глюкагона. Кроме этого, ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счёт этого скорость абсорбции глюкозы из пищи и её поступление в системный кровоток. Было показано, что ликсисенатид в изолированных островках поджелудочной железы человека сохраняет функцию бета-клеток и предотвращает их гибель (апоптоз).

Фармакодинамические свойства

Инсулин гларгин + Ликсисенатид

Комбинация инсулина гларгин и ликсисенатида не оказывает влияния на фармакологическое действие инсулина гларгин. Влияние комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида на фармакологическое действие ликсисенатида в клинических исследованиях I фазы не изучалось.

Аналогично относительно постоянному профилю «концентрация/время» без выраженных пиков в течение 24 ч при введении только инсулина гларгин, при введении комбинации инсулин гларгин + ликсисенатид профиль "скорость утилизации глюкозы/время" был схожим, без выраженных пиков. Длительность действия инсулинов, включая комбинацию Инсулин гларгин + Ликсисенатид, может варьировать как у разных пациентов, так и у одного и того же пациента.

Инсулин гларгин

В клинических исследованиях инсулина гларгин (100 ЕД/мл) гипогликемическое действие внутривенно вводимого инсулина гларгин было приблизительно таким же, как и у человеческого инсулина (при внутривенном введении обоих препаратов в одинаковых дозах).

Ликсисенатид

В 28-дневном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с СД2 по оценке влияния ликсисенатида в дозах 5-20 мкг 1 или 2 раза в сутки на концентрацию глюкозы в крови после приёма стандартного завтрака, ликсисенатид в дозах 10 мкг и 20 мкг 1 или 2 раза в сутки улучшал гликемический контроль за счёт снижения как постпрандиальной (после приёма пищи) концентрации глюкозы в крови, так и концентрации глюкозы в крови натощак. Ликсисенатид, вводимый в этом исследовании утром в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, поддерживал статистически значимое снижение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови после завтрака, обеда и ужина.

Влияние на постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови

В 4-недельном исследовании в комбинации с метформином и в 8-недельном исследовании в комбинации с инсулином гларгин с/без метформина, ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, вводимый перед завтраком у пациентов с СД2, показал снижение постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (кривая «концентрация глюкозы/время 0:30-4:30 ч») после пробного завтрака. Количество пациентов с 2-часовой постпрандиальной концентрацией глюкозы ниже 140 мг/дл (7,77 ммоль/л) составляло 69,3 % после 28 дней лечения и 76,1 % после 56 дней лечения.

Влияние на секрецию инсулина

У пациентов с СД2 монотерапия ликсисенатидом по сравнению с плацебо восстанавливает первую фазу секреции инсулина в глюкозозависимом режиме, увеличивая её в 2,8 раз (90 % доверительный интервал, 2,5-3,1) и увеличивает вторую фазу секреции инсулина в 1,6 раз (90 % доверительный интервал 1,4-1,7) (измерялось по площади под кривой "концентрация-время" [AUC]).

Влияние на опорожнение желудка

После стандартизированного тестового приёма меченной изотопом пищи, ликсисенатид замедлял опорожнение желудка, снижая за счёт этого скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. У пациентов с СД2 при монотерапии ликсисенатидом эффект замедления опорожнения желудка сохранялся после 28 дней лечения.

Влияние на секрецию глюкагона

Ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки в монотерапии демонстрировал снижение постпрандиальной концентрации глюкагона по сравнению с исходом после тестового приёма пищи у пациентов с СД2.

В плацебо-контролируемом гипогликемическом клэмп-исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, по оценке однократного введения ликсисенатида в дозе 20 мкг на секрецию глюкагона, реакция секреции глюкагона в ответ на снижение концентрации глюкозы в крови при гипогликемических состояниях сохранялась, несмотря на присутствие эффективных концентраций ликсисенатида в плазме крови.

Влияние на электрофизиологию сердца (интервал QTc)

Влияние ликсисенатида на реполяризацию сердца было изучено в исследовании интервала QTc (в дозе, в 1,5 раза превышающей рекомендуемую поддерживающую дозу), которое показало отсутствие какого-либо влияния ликсисенатида на реполяризацию желудочков.

Влияние на число сердечных сокращений (ЧСС)

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы было показано отсутствие повышения средних значений частоты сердечных сокращений.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность применения комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид были изучены в двух рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с активным контролем у пациентов с СД2.

В одном рандомизированном открытом 30-недельном исследовании с активным контролем, проведенном у пациентов с СД2, не получавших ранее терапию инсулином и с недостаточным гликемическим контролем при применении пероральных гипогликемических препаратов, оценивались эффективность и безопасность комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид (n = 468) в сравнении с инсулином гларгин (n = 466) и ликсисенатидом (n = 233).

При добавлении к лечению комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид 74 % (n = 345) пациентов к 30-ой неделе достигли значений гликированного гемоглобина Ale (HbAlc) < 7 %, по сравнению с 59% (n = 277) пациентов при добавлении только инсулина гларгин и 33 % (n = 77) пациентов при добавлении только ликсисенатида.

Снижение средних значений HbAlc к 30-ой неделе у пациентов, получавших комбинацию Инсулин гларгин + Ликсисенатид, составило — 1,6 %, а у пациентов в группах лечения инсулином гларгин и ликсисенатидом оно составляло -1,3 % и — 0,9 %, соответственно.

Средние значения концентрации глюкозы в плазме крови натощак у пациентов, получавших комбинацию Инсулин гларгин + Ликсисенатид, к концу исследования снизились на 3,46 ммоль/л, а при добавлении инсулина гларгин или ликсисенатида на 3,27 ммоль/л и 1,5 ммоль/л, соответственно.

Снижение средних значений постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (через 2 ч после приёма пищи) у пациентов к 30-й неделе при добавлении к лечению комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид составило — 5,68 ммоль/л, по сравнению с -3,31 ммоль/л при добавлении только инсулина гларгин и -4,58 ммоль/л при добавлении только ликсисенатида.

К концу 30-недельного периода среднее значение изменения массы тела составило у пациентов, получавших комбинацию Инсулин гларгин + Ликсисенатид, -0,3 кг, а инсулин гларгин +1,1 кг. При добавлении ликоисенатида изменение массы тела составило -2,3 кг.

Во втором рандомизированном, 30-недельном, контролируемом, открытом, многоцентровом клиническом исследовании с активным контролем оценивалась эффективность и безопасность комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид в сравнении с инсулином гларгин. В исследование было включено 736 пациентов с СД2 с недостаточным гликемическим контролем при терапии пероральными гипогликемическими препаратами в комбинации с базальным инсулином.

При применении комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид 54,9 % пациентов (n = 201) к 30-ой неделе достигли НЬА1с <7 %, по сравнению с 29,6% пациентов (n = 108) в группе лечения только инсулином гларгин.

Среднее значение снижения HbAlс к 30-ой неделе у пациентов, получавших комбинацию Инсулин гларгин + Ликсисенатид, составило -1,1 %, а у пациентов в группе лечения инсулином гларгин снижение HbAlс составило -0,6 %.

Концентрация глюкозы в плазме крови натощак у пациентов, получавших комбинацию Инсулин гларгин + Ликсисенатид, к концу исследования снизилась на 0,35 ммоль/л, а при применении инсулина гларгин на 0,47 ммоль/л.

Среднее значение снижения постпрандиальной концентрации глюкозы в крови (через 2 ч после приёма пищи) у пациентов к 30-й неделе при лечении комбинацией Инсулин гларгин + Ликсисенатид составило -4,72 ммоль/л, по сравнению с — 1,39 ммоль/л в группе инсулина гларгин.

К концу 30-недельного периода среднее изменение массы тела у пациентов, получавших комбинацию Инсулин гларгин + Ликсисенатид, составило -0,7 кг, а у пациентов, получавших инсулин гларгин — +0,7 кг.

Таким образом, лечение комбинацией Инсулин гларгин + Ликсисенатид вызывало клинически и статистически значимое улучшение показателя HbAlc. Причём достижение более низких значений HbAlc и большего снижения HbА1с при применении комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид не увеличивало частоту развития гипогликемии по сравнению с монотерапией инсулином гларгин.

Исследования влияния ликсисенатида и инсулина гларгин на сердечно-сосудистую систему (ССС)

Влияние на развитие осложнений со стороны ССС терапии инсулином гларгин было установлена в клиническом исследовании ORIGIN, а ликсисенатидом — в клиническом исследовании ELIXA. Исследований влияния терапии фиксированной комбинации инсулина гларгин и ликсисенатида на ССС не проводилось.

Инсулин гларгин

Клиническое исследование ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) было открытым, рандомизированным исследованием, проведённым у 12537 пациентов, терапии комбинацией Инсулин гларгин + Ликсисенатид (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) в сравнении со стандартной гипогликемической терапией в отношении времени развития первого крупного сердечно-сосудистого осложнения (КССО). КССО определялось, как композитная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт. Частота развития КССО в группах лечения препаратом и группах стандартной гипогликемической терапии была сопоставимой [отношение рисков (95 % доверительный интервал) 1,02 (0,94, 1,11)].

В клиническом исследовании ORIGIN средняя частота развития рака (всех видов) [отношение рисков (95 % доверительный интервал) 0,99 (0,88, 1,11)] или смерти от рака [отношение рисков (95 % доверительный интервал) 0,94 (0,77, 1,15)] была сопоставимой между группами лечения.

Ликсисенатид

Клиническое исследование ELIXA было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, многонациональным исследованием, в котором проводилась оценка осложнений со стороны ССС во время лечения ликсисенатидом у пациентов с СД2 (n = 6068) после недавно перенесённого острого коронарного синдрома.

Первичной конечной точкой эффективности было время до первого возникновения любого из следующих событий, положительно расценённых Комитетом по оценке сердечно-сосудистых событий: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии.

Вторичные сердечно-сосудистые конечные точки включали комбинацию первичной конечной точки либо с госпитализацией по поводу сердечной недостаточности, либо с реваскуляризацией коронарных артерий. Также заранее запланированной вторичной конечной точкой было изменение отношения альбумин/креатинин в моче к 108-й неделе.

Частота возникновения событий из первичной конечной точки была сопоставимой в группе ликсисенатида и в группе плацебо: отношение рисков для ликсисенатида против плацебо составляло 1,017, с двусторонним 95 % доверительным интервалом, составляющим 0,886, 1,168. Одинаковые проценты между группами лечения наблюдались для вторичных конечных точек и для всех отдельных компонентов композитных конечных точек. Проценты пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности, составляли 4,0 % и 4,2 % в группах ликсисенатида и плацебо, соответственно [отношение рисков (95 % доверительный интервал) 0,96 (0,75, 1,23)].

В группе ликсисенатида по сравнению с группой плацебо наблюдалось меньшее увеличение отношения альбумин/креатинин в моче к неделе 108, по сравнению с исходом: -10,04 ± 3,53 %; 95 % доверительный интервал составлял -16,9 %, -3,13 %.

Инсулин гларгин + Ликсисенатид

Соотношение инсулина гларгин и ликсисенатида в комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид не оказывало значимого влияния на фармакокинетику инсулина гларгин и ликсисенатида.

По сравнению с монотерапией ликсисенатидом, при введении комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид максимальная концентрация в плазме крови (С_maх) ликсисенатида была ниже, в то время как AUC была в целом сопоставимой. Эти различия в фармакокинетике ликсисенатида при его введении в составе комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид и при введении только ликсисенатида не являлись клинически значимыми.

Абсорбция

Инсулин гларгин + Ликсисенатид

После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид пациентам с сахарным диабетом 1 типа, инсулин гларгин показал отсутствие пиковых подъемов его концентрации в плазме крови. Поступление инсулина гларгин в системный кровоток находилось в диапазоне 86-101 % по сравнению с введением одного инсулина гларгин.

После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид пациентам с сахарным диабетом 1 типа, медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (t_max) ликсисенатида находилась в диапазоне 2,5–3,0 ч.

После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид наблюдалось небольшое снижение С_maх ликсисенатида на 22–34 % по сравнению с раздельным одновременным введением инсулина гларгин и ликсисенатида, что не является клинически значимым. Отсутствовали клинически значимые различия в скорости абсорбции при введении ликсисенатида подкожно в область передней стенки живота, бедра или плеча.

Распределение

Ликсисенатид

У человека ликсисенатид в умеренной степени (на 55 %) связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и элиминация

Инсулин гларгин

Исследование метаболизма у человека при введении только инсулина гларгин показывает, что инсулин гларгин частично метаболизируется с карбоксильного конца бета-цепи в подкожном депо с образованием двух активных метаболитов с активностью in vitro, сходной с человеческим инсулином: M1 (21А-Gly-инсулин) и М2 (21A-Gly-дез-30В-Тhr-инсулин). Неизменённый инсулин гларгин и продукты его деградации также присутствуют в системном кровотоке.

Ликсисенатид

Являясь пептидом, ликсисенатид выводится путём гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в почечных канальцах и метаболической деградации, приводящей к образованию более мелких пептидов и аминокислот, которые повторно вступают в белковый обмен.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, расовая и половая принадлежность

Инсулин гларгин

Влияние возраста, расовой и половой принадлежности на фармакокинетику инсулина гларгин до настоящего времени не оценивалось. В контролируемых клинических исследованиях у взрослых, проведённых с инсулином гларгин (100 ЕД/мл), анализ подгрупп, проведенный по возрасту, расовой и половой принадлежности, не показал различий в отношении безопасности и эффективности.

Ликсисенатид

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст, масса тела, половая и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида.

Ожирение

Влияние индекса массы тела (ИМТ) на фармакокинетику препарата Соликва до настоящего времени не оценивалось.

Почечная недостаточность

Открытое исследование оценивало фармакокинетику ликсисенатида 5 мкг при однократном введении у лиц с различной степенью нарушения функции почек [которая вычислялась с помощью формулы Кокрофта-Голта для расчёта клиренса креатинина (КК)] по сравнению со здоровыми лицами.

Не наблюдалось значимых различий в средних значениях С_mах и AUC ликсисенатида при нормальной функции почек и почечной недостаточности лёгкой степени (КК 60–90 мл/мин).

У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30–60 мл/мин) AUC ликсисенатида увеличивалась приблизительно на 51 %, а у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (КК 15–30 мл/мин) AUC ликсисенатида увеличивалась приблизительно на 87 %.

Печёночная недостаточность

Ликсисенатид

Так как ликсисенатид выводится главным образом почками, фармакокинетических исследований у пациентов с острым или хроническим нарушением функции печени не проводилось.

Не ожидается, что нарушение функции печени способно повлиять на фармакокинетику ликсисенатида.

У взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа в комбинации с метформином в качестве дополнения к диетотерапии и повышенной физической нагрузке с целью улучшения гликемического контроля при неэффективности монотерапии метформином или комбинации метформина с другим пероральным гипогликемическим препаратом, или монотерапии базальным инсулином.

• Гиперчувствительность к ликсисенатиду, инсулину гларгин или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз.
• Тяжёлые заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая гастропарез.
• Почечная недостаточность тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин).
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения в данной возрастной группе).

• Панкреатит в анамнезе (из-за содержания в составе препарата ликсисенатида, см. раздел «Особые указания»).
• У пациентов, одновременно принимающих препараты, требующие быстрой абсорбции из ЖКТ, имеющие узкий терапевтический индекс или нуждающиеся в тщательном клиническом мониторинге (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности

Отсутствуют данные контролируемых клинических исследований по применению в период беременности комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид.

В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность ликсисенатида; отсутствие эмбриотоксичности и тератогенности инсулина гларгин.

Потенциальный риск для человека неизвестен. Комбинация Инсулин гларгин + Ликсисенатид противопоказана при беременности (из-за содержания в составе препарата ликсисенатида).

При планировании беременности или её наступлении лечение комбинацией Инсулин гларгин + Ликсисенатид следует прекратить.

Период грудного вскармливания

Нет данных о проникновении в грудное молоко человека инсулина гларгин или ликсисенатида. Применение комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Исследования, проведённые на животных с инсулином гларгин и ликсисенатидом, не показали их непосредственного неблагоприятного воздействия на фертильность.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Вводится в подкожно-жировую клетчатку передней брюшной стенки, плеч или бёдер, в зависимости от содержания глюкозы крови: от 15 до 60 ед однократно.

Высшая суточная и/или разовая доза — 60 ед.

Указанные ниже нежелательные реакции (HP) представлены по системам органов (в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA)), при этом использовалась классификация частоты возникновения HP CIOMS (Совета международных организаций по медицинским наукам): очень часто (≥10 %); часто (≥1 %; <10 %); нечасто (≥0,1 %; <1 %); редко (≥0,01 %; <0,1 %); очень редко (<0,01 %), частота неизвестна (определить частоту встречаемости HP по имеющимся данным не представляется возможным).

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто наблюдаемыми HP во время применения комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид было развитие гипогликемии и НР со стороны ЖКТ (см. ниже «Описание отдельных HP»).

Перечень HP

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто: назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: крапивница.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто: гипогликемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение.

Нечасто: головная боль.

Нарушения со стороны ЖКТ

Часто: тошнота, диарея, рвота.

Нечасто: диспепсия, боли в животе.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Нечасто: чувство усталости, реакции в месте введения.

Описание отдельных HP

Гипогликемия

Эпизоды тяжёлой гипогликемии, особенно, если они возникают повторно, могут привести к развитию неврологических нарушений. Случаи длительной или тяжёлой гипогликемии могут представлять угрозу для жизни.

У многих пациентов признакам и симптомам нейрогликопении — недостатка глюкозы в головном мозге (чувство усталости, неадекватная утомляемость или слабость, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, зрительные расстройства, головная боль, тошнота, спутанность или потеря сознания, судороги) предшествуют признаки адренергической контррегуляции (активации симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию): чувство голода, раздражительность, нервное возбуждение или тремор, беспокойство, бледность, «холодный» пот, тахикардия, ощущение сердцебиения.

В целом, чем значительнее и быстрее происходит снижение концентрации глюкозы крови, тем сильнее выражена адренергическая контррегуляция и её проявления.

* Документированная, протекающая с клинической симптоматикой гипогликемия была эпизодом, во время которого типичные симптомы гипогликемии сочетались с установленной плазменной концентрацией глюкозы в крови ≤70 мг/дл (3,9 ммоль/л).

** Тяжёлая протекающая с клинической симптоматикой гипогликемия была эпизодом, потребовавшим помощи других людей для того, чтобы активно ввести углеводы, глюкагон или провести другие мероприятия, направленные на поддержание основных жизненных функций организма.

Нарушения со стороны ЖКТ

HP со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и диарея) были часто наблюдаемыми HP во время лечения. У пациентов, получающих лечение комбинацией Инсулин гларгин + Ликсисенатид, частота тошноты, диареи и рвоты, связанных с лечением, составляла 8,4 %, 2,2 % и 2,2 %, соответственно. HP со стороны ЖКТ в своём большинстве были умеренно выраженными и преходящими.

У пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, частота тошноты, диареи и рвоты, связанных с лечением, составляла 22,3 %, 3 % и 3,9 %, соответственно.

Липодистрофия

Подкожное введение инъекционных препаратов, содержащих инсулин, может привести к развитию липоатрофии в месте инъекции (уменьшения подкожно-жировой ткани) или липогипертрофии (повышения плотности тканей).

Нарушения со стороны иммунной системы

Сообщалось о развитии аллергической реакции (крапивница), возможно связанной с применением комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид у 0,3 % пациентов. Во время постмаркетингового применения инсулина гларгин и ликсисенатида наблюдались случаи генерализованных аллергических реакций, включая анафилактические реакции и ангионевротический отёк.

Образование антител

Применение комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид может вызывать образование антител к инсулину гларгин и/или ликсисенатиду (см. раздел «Особые указания»).

Реакции в месте введения

У некоторых пациентов, получающих инсулинотерапию, включая комбинацию Инсулин гларгин + Ликсисенатид, наблюдались эритема, локальный отёк, зуд в месте инъекции. Эти явления обычно постепенно уменьшались и проходили без лечения.

Симптомы

Имеются ограниченные клинические данные в отношении передозировки комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид.

Возможно развитие гипогликемии и HP со стороны ЖКТ в случае превышения требуемой дозы комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид.

Лечение

Эпизоды гипогликемии лёгкой степени выраженности обычно могут купироваться приёмом легкоусвояемых углеводов внутрь. Может потребоваться коррекция дозы препарата, диеты или интенсивности физической нагрузки.

Более тяжёлые эпизоды гипогликемии, вплоть до развития комы, судорог или неврологических нарушений могут купироваться внутримышечным/подкожным введением глюкагона или внутривенным введением концентрированного раствора декстрозы (глюкозы). Может потребоваться длительный приём углеводов и наблюдение врача, так как после видимого клинического улучшения возможен рецидив гипогликемии.

В зависимости от клинических проявлений и симптомов следует начать терапию, поддерживающую основные жизненные функции, а доза комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид должна быть снижена до предписанной пациенту дозы.

Исследования по взаимодействию комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид с другими лекарственными средствами не проводились.

Инсулин гларгин

Ряд лекарственных средств влияет на метаболизм глюкозы, вследствие чего при их одновременном применении с инсулином может потребоваться коррекция дозы инсулина и особенно тщательное наблюдение, включая мониторинг концентрации глюкозы в крови.

• Лекарственные средства, которые могут увеличивать гипогликемическое действие инсулина и склонность к развитию гипогликемии: пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), салицилаты, дизопирамид; фибраты; флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО); пентоксифиллин; пропоксифен; противомикробные средства из группы сульфаниламидов.
• Лекарственные средства, которые могут ослаблять гипогликемическое действие инсулина: глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики, симпатомиметические препараты (такие как эпинефрин, сальбутамол, тербуталин); глюкагон, изониазид, производные фенотиазина; соматропин; гормоны щитовидной железы; эстрогены, прогестагены (например, в составе пероральных контрацептивов), ингибиторы протеаз и атипичные нейролептики (например, оланзапин и клозапин).
• Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития и этанол могут, как усиливать, так и ослаблять гипогликемический эффект инсулина.
• Пентамидин может вызывать гипогликемию, после которой в некоторых случаях может развиваться гипергликемия.

Помимо этого, под воздействием симпатолитических лекарственных средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции (активации симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию) могут быть менее выражены или отсутствовать.

Ликсисенатид

Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с помощью изоферментов системы цитохрома P450. В исследованиях in vitro ликсисенатид не влиял на активность протестированных изоферментов системы цитохрома P450 или транспортеров у человека.

Влияние задержки опорожнения желудка на абсорбцию принимаемых внутрь лекарственных препаратов

Задержка опорожнения желудка при применении ликсисенатида может уменьшить скорость абсорбции лекарственных препаратов, принимаемых внутрь. Следует соблюдать осторожность при одновременном приёме внутрь лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном или требующих тщательного клинического мониторинга. Если такие препараты следует принимать во время еды, пациентам следует рекомендовать их приём с тем приёмом пищи, когда не вводится ликсисенатид.

Лекарственные препараты для приёма внутрь, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, такие как антибиотики, следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4 ч после инъекций комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид.

Гастрорезистентные препараты следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4 ч после инъекции комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид.

С парацетамолом

Коррекции доза парацетамола при одновременном применении с комбинацией Инсулин гларгин + Ликсисенатид не требуется, однако в случае необходимости быстрого начала действия парацетамола, его следует принимать через 1–4 часа после инъекции комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид в виду возможного увеличения T_max парацетамола в плазме крови.

С пероральными контрацептивными препаратами

Пациенткам, применяющим пероральные контрацептивные препараты, следует рекомендовать принимать не менее чем за 1 ч до или через 11 ч после инъекции комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид.

С аторвастатином

Пациентам, принимающим аторвастатин, следует рекомендовать его приём не менее чем за 1 ч до или через 11 ч после инъекции комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид.

С варфарином

Коррекции дозы варфарина при его совместном применении с комбинацией Инсулин гларгин + Ликсисенатид не требуется, однако рекомендуется частый мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) в начале и после окончания терапии комбинацией Инсулин гларгин + Ликсисенатид.

С дигоксином

Коррекции дозы дигоксина при его совместном применении с комбинацией Инсулин гларгин + Ликсисенатид не требуется.

С рамиприлом

Коррекции дозы рамиприла при его совместном применении с комбинацией Инсулин гларгин + Ликсисенатид не требуется.

Комбинация Инсулин гларгин + Ликсисенатид противопоказана у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения кетоацидоза.

Перевод с агониста рецептора ГПП-1 на комбинацию Инсулин гларгин + Ликсисенатид не изучался.

Не изучалось одновременное применение комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид с ингибиторами дипептидилпептидазы IV, производными сульфонилмочевины, глинидами, пиоглитазоном и ингибиторами натрий-зависимых переносчиков глюкозы.

Риск панкреатита

Применение агонистов рецептора ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Зарегистрированы редкие случаи острого панкреатита при применении ликсисенатида, хотя не было установлено причинно- следственной взаимосвязи между ними.

Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах панкреатита: длительно сохраняющиеся (персистирующие) сильные боли в животе.

При подозрении на панкреатит применение комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид следует прекратить. Если подтвердится диагноз острого панкреатита, не следует возобновлять лечение комбинацией Инсулин гларгин + Ликсисенатид. Комбинацию Инсулин гларгин + Ликсисенатид следует применять с осторожностью у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

Гипогликемия является наиболее часто встречавшимся нежелательным эффектом во время лечения комбинацией Инсулин гларгин + Ликсисенатид. Гипогликемия может наблюдаться, если доза комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид выше, чем потребность в нем. Факторы, увеличивающие предрасположенность к гипогликемии, требуют тщательного мониторинга и могут потребовать коррекцию режима дозирования.

К этим факторам относятся:

• изменение области инъекции;
• повышение чувствительности к инсулину (например, из-за прекращения действия стрессовых факторов);
• непривычные, более тяжёлые или более длительные физические нагрузки;

  - сопутствующие заболевания (например, рвота, диарея);

• недостаточное потребление пищи;
• пропуск приёма пищи;
• употребление алкоголя (этанола);
• некоторые некомпенсированные эндокринные нарушения (такие как гипотиреоз и недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников);
• сопутствующая терапия некоторыми лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие»).

Доза комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид должна подбираться индивидуально по клиническому эффекту и титроваться, исходя из потребности пациента в инсулине.

Пролонгированное действие введённого подкожно инсулина гларгин может замедлить выход пациента из состояния гипогликемии.

При одновременном применении ликсисенатида и/или инсулина с производными сульфонилмочевины повышен риск развития гипогликемии, в связи с чем, комбинацию Инсулин гларгин + Ликсисенатид не следует применять в сочетании с препаратами сульфонилмочевины.

Применение у пациентов с тяжёлым гастропарезом

Применение агонистов рецептора ГПП-1 может ассоциироваться с HP со стороны ЖКТ. Комбинация Инсулин гларгин + Ликсисенатид не изучалась у пациентов с тяжёлыми заболеваниями ЖКТ, включая тяжёлый гастропарез, и поэтому применение комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид у данных пациентов противопоказано.

Почечная недостаточность

Отсутствует терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности.

Применение препарата противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) или терминальной почечной недостаточностью.

Одновременное применение лекарственных препаратов

Замедление опорожнения желудка ликсисенатидом может уменьшать скорость абсорбции лекарственных препаратов, принимаемых внутрь.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих лекарственные препараты, требующие быстрой абсорбции из ЖКТ, нуждающиеся в тщательном клиническом мониторинге или имеющие узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие»).

Дегидратация

Пациентов, получающих лечение комбинацией Инсулин гларгин + Ликсисенатид, следует информировать о потенциальном риске дегидратации в связи с развитием HP со стороны ЖКТ и о соблюдении мер предосторожности во избежание потери жидкости.

Образование антител

Применение комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид может вызывать образование антител к инсулину гларгин и/или ликсисенатиду. В редких случаях наличие таких антител может потребовать изменения дозы комбинации Инсулин гларгин + Ликсисенатид с целью коррекции тенденции к развитию гипер- или гипогликемии.

Способность пациента к концентрации внимания и его реакция могут быть нарушены в результате развития гипогликемии или гипергликемии, или в результате нарушения зрения. Это может представлять риск в ситуациях, когда эти способности имеют особое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами).

Пациентам следует рекомендовать принимать меры предосторожности для того, чтобы избежать развития гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно у тех пациентов, у которых ослаблено или отсутствует распознавание симптомов, предвещающих развитие гипогликемии, или у пациентов с частыми эпизодами гипогликемии. В таких случаях должен быть рассмотрен вопрос о целесообразности управления транспортными средствами или механизмами.

• АТХ

  A10AE54

• Фармакологическая группа

  Инсулины в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)