Ипилимумаб

Ипилимумаб — рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, связывающимся с цитотоксическим T-лимфроцит-ассоциированным антигеном 4 (CTLA-4). Ипилимумаб представляет собой иммуноглобулин G1 каппа (IgG1κ), который производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих.

CTLA-4 является ключевым регулятором активации T-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4, блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых T-хелперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых T-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию T-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа. Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых T-хэлперов к T-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.

Фармакокинетику ипилимумаба изучали у пациентов с прогрессирующей меланомой, получавших ипилимумаб в дозах от 0,3 до 10 мг/кг каждые 3 недели, совокупно — 4 дозы. Установлено, что в изученном диапазоне доз максимальная (C_max) и минимальная (C_min) плазменные концентрации, а также AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») пропорциональны введённой дозе. При повторном введении каждые 3 недели клиренс не зависел от времени; показатель минимальной системной кумуляции составлял 1,5 и менее для C_max, C_min и AUC. Равновесная концентрация (C_ss) ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-й дозы. Средний конечный период полувыведения составил 15 суток; средний системный клиренс — 15,3 мл/ч (коэффициент вариабельности — 38,5 %); средний объём распределения (V_d) при равновесной концентрации — 7,22 л (коэффициент вариабельности — 10,5 %). При введении в дозе 3 мг/кг средняя минимальная C_ss ипилимумаба в плазме крови составляла 21,8 мкг/мл.

Клиренс ипилимумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, а также при повышении активности лактатдегидрогеназы; однако коррекция дозы в этих случаях не требуется. Клиренс не зависит от возраста пациента, пола, функции печени, функции почек, статуса физической активности пациента, статуса HLA-A2*0201 (HLA — человеческий лейкоцитарный антиген), а также от предшествующей противоопухолевой терапии.

Неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов при неэффективности или непереносимости предшествующей терапии.

• Повышенная чувствительность к ипилимумабу;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

• Тяжёлые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни;
• нарушение функции печени (активность печёночных трансаминаз в 5 раз или более превышает верхнюю границу нормы; концентрация билирубина более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения ипилимумаба при беременности не проведено.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ипилимумаба. IgG1 может проникать через плацентарный барьер, последствия применения ипилимумаба на развитие плода не изучены.

В период лечения ипилимумабом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение ипилимумаба во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ипилимумаба в период грудного вскармливания не проведено.

В исследованиях на приматах была обнаружена очень низкая концентрация ипилимумаба в грудном молоке.

Нет данных о том, проникает ли ипилимумаб в грудное молоко женщин в период лактации. Согласно общим сведениям, секреция IgG в грудное молоко сильно ограничена, также IgG обладает низкой биодоступностью при приёме внутрь.

Ввиду ограниченного системного действия, при грудном вскармливании развитие побочных эффектов у ребёнка не ожидается, однако ввиду потенциальной опасности серьёзных побочных реакций, применение ипилимумаба в период грудного вскармливания противопоказано.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости ипилимумаба и лекарственной формы.

В клинических исследованиях более 10 000 пациентов с различными типами опухолей применяли ипилимумаб с введением различных доз.

При применении ипилимумаба чаще всего отмечались побочные реакции, обусловленные повышением активности иммунной системы. Большинство таких побочных реакций, включая тяжёлые, удавалось устранить при помощи соответствующей терапии или путём отмены ипилимумаба.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, выявленными более чем у 10 % пациентов в клинических исследованиях, были диарея, сыпь, зуд, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, снижение аппетита и абдоминальные боли. В большинстве случаев побочные реакции были от лёгкой до средней степени тяжести (степени тяжести 1 и 2). Терапия была прекращена из-за побочных реакций у 10 % пациентов.

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с прогрессирующей меланомой, которым в рамках клинических исследований назначали ипилимумаб в дозе 3 мг/кг. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Частота иммуноопосредованных побочных реакций у HLA-A2*0201-позитивных пациентов не отличалась от таковой в общей клинической программе.

Инфекции и инвазии

Нечасто — сепсис¹, септический шок¹, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы

Часто — боль в опухоли; нечасто — паранеопластический синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — анемия, лимфопения; нечасто — нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность; очень редко — анафилактические реакции (шок);

Со стороны эндокринной системы

Часто — гипопитуитаризм (включая гипофизит), гипотиреоз; нечасто — недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания

Очень часто — снижение аппетита; часто — гипокалиемия, дегидратация; нечасто — гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы

Часто — спутанность сознания, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, головная боль, летаргия; нечасто — изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гийена-Барре¹, синкопе, краниальная нейропатия, отёк мозга, периферическая нейропатия, атаксия, тремор, миоклония, нарушения речи.

Со стороны органа зрения

Часто — нечёткость зрения, боль в глазах; нечасто — увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — снижение артериального давления, гиперемия, приливы с ощущением жара; нечасто — аритмия, фибрилляция предсердий, васкулит, ангиопатия1, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы

Часто — одышка, кашель; нечасто — дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром¹, инфильтрация лёгких, отёк лёгких, пневмонит, аллергический ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — желудочно-кишечное кровотечение, колит¹, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальные боли; нечасто — желудочно-кишечная перфорация¹, перфорация толстой кишки¹, перфорация кишечника¹, перитонит (в том числе инфекционный) ¹, панкреатит (в том числе аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек.

Со стороны печени и желчных путей

Часто — нарушение функции печени; нечасто — печёночная недостаточность¹, гепатит, гепатомегалия, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто — сыпь, зуд; часто — дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи; нечасто — токсический эпидермальный некролиз^1,2, лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос.

Со стороны опорно-двигательной системы

Часто — миалгия, артралгия, костно-мышечная боль, мышечные спазмы; нечасто — ревматическая полимиалгия, артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — почечная недостаточность¹, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто — аменорея.

Общие нарушения и реакции на введение препарата

Очень часто — усталость, реакции в месте введения, пирексия, снижение массы тела; часто — озноб, астения, отёки, боли, гриппоподобное заболевание; нечасто — полиорганная недостаточность¹, реакции на введение; редко — синдром системной воспалительной реакции¹.

Со стороны лабораторных показателей

Часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ); нечасто — повышение активности гамма-глутамил-трансферазы (ГГТ), повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации кортикотропного гормона в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови; редко — аномальное содержание пролактина в крови.

¹ Включая побочные реакции с летальным исходом.

² Дополнительная информация по данным нежелательным явлениям представлена в разделе «Особые указания».

В клинических исследованиях по изучению применения других доз ипилимумаба по показанию меланома (<3, >3 мг/кг) отмечались следующие побочные реакции (с частотой <1 %): менингизм, миокардит, перикардиальный выпот (перикардит), кардиомиопатия, аутоиммунный гепатит, мультиформная эритема, узловая эритема, аутоиммунный нефрит, симптомы, напоминающие миастению гравис, мышечная слабость, аутоиммунный тиреоидит, гиперпитуитаризм, вторичная недостаточность коры надпочечников, недостаточность паращитовидных желёз, тиреоидит, эписклерит, блефарит, отёк глаз, склерит, воспаление височной артерии, синдром Рейно, болезнь Рейно, проктит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, псориаз, гематурия, протеинурия, снижение концентрации ТТГ в крови, снижение концентрации гонадотропина в крови, снижение концентрации тироксина в крови, лейкопения, полицитемия, гипокальциемия, лимфоцитоз, синдром высвобождения цитокинов, саркоидоз, нейросенсорная тугоухость, аутоиммунная центральная нейропатия (энцефалит), миозит, полимиозиты, миозит глазных мышц.

Максимальная переносимая доза ипилимумаба не установлена. В клинических исследованиях использовались дозы препарата до 20 мг/кг включительно; при введении этой дозы очевидных токсических эффектов не было выявлено.

При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

Фармакокинетические взаимодействия

Молекула ипилимумаба представляет собой моноклональное антитело, поэтому он не подвергается метаболизму при участии изоферментов цитохрома P450 и других изоферментов, осуществляющих метаболизм лекарственных препаратов. Фармакокинетические взаимодействия ипилимумаба с другими лекарственными препаратами маловероятны.

Другие формы взаимодействий

Глюкокортикостероиды

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения глюкокортикостероидов перед назначением терапии ипилимумабом. После начала терапии ипилимумабом глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не влияет на эффективность препарата.

Антикоагулянты

Известно, что антикоагулянты повышают риск желудочно-кишечных кровотечений. В связи с тем, что это одна из побочных реакций препарата, пациенты, одновременно получающие ипилимумаб и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением.

Ипилимумаб может вызывать тяжёлые, в том числе с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Побочные реакции, обусловленные воздействием на иммунную систему, могут затрагивать желудочно-кишечный тракт, печень, кожу, нервную систему, органы эндокринной системы и другие системы органов. Они могут быть тяжёлыми или жизнеугрожающими, и развиваются обычно во время терапии, однако отмечены также случаи их появления спустя месяцы после введения последней дозы ипилимумаба.

Если не установлена другая этиология, следующие побочные реакции следует считать воспалительными и развившимися в результате применения ипилимумаба: диарея, повышение частоты дефекации, примесь крови в кале, повышение активности печёночных трансаминаз, кожная сыпь, эндокринопатии. Их ранняя диагностика и соответствующее лечение имеют существенное значение для минимизации осложнений, угрожающих жизни пациента. Для лечения тяжёлых побочных реакций, вызванных воздействием на иммунную систему, может быть необходимо системное введение высоких доз глюкокортикостероидов с дополнительным применением иммуносупрессивной терапии или без неё. Для коррекции побочных реакций ипилимумаба следует применять специально разработанные для этого схемы лечения.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях ипилимумаба иммуноопосредованные серьёзные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (степень тяжести 3–5), иногда с летальным исходом, отмечались в среднем спустя 8 недель (разброс 5–13 недель) после начала терапии. Также были отмечены случаи летального исхода ввиду желудочно-кишечной перфорации. При применении специально разработанных методов коррекции улучшение (не менее чем до степени тяжести 1 или до исходного уровня) наступало у 90 % пациентов в среднем через 4 недели (разброс 0,6–22 недели). Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления симптомов, которые могут указывать на иммуноопосредованные колит или перфорацию органов желудочно-кишечного тракта (диарея, повышение количества дефекаций, абдоминальные боли, примесь крови в кале — с повышением или без повышения температуры). Пациенты, у которых появились диарея или колит после введения ипилимумаба, должны быть подвергнуты тщательному мониторингу. Следует исключить инфекционную или другую этиологию данных симптомов. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит проявлялся воспалением слизистой с изъязвлениями или без них и инфильтацией лимфоцитами и нейтрофилами. Методы коррекции диареи и колита определяются тяжестью данных побочных эффектов. У пациентов с проявлениями диареи от лёгкой до средней степени (до 6 дефекаций в сутки) и подозрением на колит (абдоминальные боли, кровянистый стул) от лёгкой до средней степени лечение ипилимумабом не отменяют. Рекомендуется симптоматическая терапия (лоперамид, введение жидкости) и тщательный контроль состояния пациента. Если симптомы от лёгкой до средней степени тяжести возобновляются или сохраняются в течение 5–7 суток, запланированную дозу ипилимумаба не вводят и назначают глюкокортикостероиды для приёма внутрь в дозе 1 мг/кг/сут (преднизолон или аналогичное лекарственное средство). При улучшении состояния пациента (степень тяжести 0–1 или до исходного уровня) терапию ипилимумабом можно возобновить. Лечение прекращают без возобновления у пациентов с тяжёлой диареей или колитом (степень тяжести 3 или 4), которым немедленно назначают терапию высокими дозами глюкокортикостероидов внутривенно (в клинических исследованиях использовался метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сут). При контроле над диареей и другими симптомами начинают медленное снижение дозы глюкокортикостероидов в течение по меньшей мере 1 месяца. В клинических исследованиях быстрое снижение дозы (<1 месяца) привело к рецидиву диареи или колита у некоторых пациентов. Необходимо убедиться в отсутствии у пациента желудочно-кишечной перфорации или перитонита. Если диарея или колит сохраняются несмотря на применение глюкокортикостероидов, следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного иммунодепрессанта. В клинических исследованиях в таких случаях назначали однократное введение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг при отсутствии противопоказаний к его применению. При подозрении на желудочно-кишечную перфорацию или сепсис инфликсимаб применять нельзя.

Гепатотоксичность, вызванная иммуноопосредованными побочными реакциями

В клинических исследованиях ипилимумаба серьёзные побочные реакции со стороны печени (степени тяжести 2–5), в том числе летальная печёночная недостаточность, отмечались спустя 3–9 недель после начала терапии. При применении специально разработанных методов коррекции отклонения исчезали или уменьшались через 0,7– 2 недели.

Следует определять активность печёночных трансаминаз и концентрацию билирубина перед каждым введением ипилимумаба. Нарушение функции печени может протекать бессимптомно. Если у пациента выявлено повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) или концентрации общего билирубина, следует исключить такие причины гепатотоксичности, как наличие инфекционного заболевания, прогрессирование онкологического заболевания или сопутствующую терапию и контролировать функцию печени до улучшения показателей печёночных трансаминаз и билирубина. Биопсия печени у пациентов с иммуноопосредованной гепатотоксичностыо показала признаки острого воспаления (нейтрофилы, лимфоциты и макрофаги).

Если активность ACT или АЛТ повышается более чем в 5, но не более чем в 8 раз по сравнению с верхней границей нормы, а концентрация общего билирубина более чем в 3, но не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, запланированную последующую дозу ипилимумаба не вводят, осуществляя контроль функции печени до разрешения показателей. После улучшения показателей функции печени (активность ACT и АЛТ не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, концентрация общего билирубина не более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы), лечение ипилимумабом может быть возобновлено.

Если у пациента определяется активность ACT или АЛТ более чем в 8 раз превышающая верхнюю границу нормы и билирубин повышается более чем в 5 раз от верхней границы нормы, существует подозрение на связь данных изменений с применением ипилимумаба и терапию прекращают без возобновления и немедленно назначают пациенту лечение высокими дозами глюкокортикостероидов (например метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сут или аналогичное лекарственное средство) внутривенно. Функцию печени мониторируют вплоть до её нормализации. Как только происходит разрешение симптомов и наблюдается устойчивое улучшение показателей функции печени (или возвращение к исходному уровню), начинают медленное снижение дозы глюкокортикостероидов в течение по меньшей мере 1 месяца. Если в период снижения дозы наблюдается ухудшение функции печени, дозу глюкокортикостероидов снова повышают с последующим медленным постепенным снижением.

Если значительные нарушения функции печени сохраняются несмотря на применение глюкокортикостероидов, следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении альтернативного иммунодепрессанта. В клинических исследованиях в таких случаях назначали микофенолата мофетил.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны кожи

В клинических исследованиях ипилимумаба серьёзные побочные реакции со стороны кожи (степень тяжести 2–5), отмечались в среднем спустя 3 недели (разброс 0,9–16 недель) после начала терапии. В клинических исследованиях отмечены случаи летального токсического эпидермального некролиза. При применении специально разработанных методов коррекции в большинстве случаев (87 %) через 5 недель (разброс 0,6–29 недель) наблюдалось улучшение с исчезновением симптомов или возвращением их к исходному уровню.

Если при лечении ипилимумабом у пациента появляются иммуноопосредованные побочные реакции в виде кожных высыпаний и зуда, меры их коррекции зависят от степени тяжести данных побочных реакций. У пациентов с кожными реакциями от лёгкой до средней степени тяжести (1–2) лечение ипилимумабом не отменяют. Рекомендуется симптоматическая терапия (антигистаминные препараты). Если кожная сыпь или зуд от лёгкой до средней степени тяжести сохраняются в течение 1–2 недель и не поддаются лечению местными глюкокортикостероидами, следует начать терапию глюкокортикостероидами для приёма внутрь (например преднизолон в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки или аналогичное лекарственное средство).

Пациентам с тяжёлыми кожными реакциями (степень тяжести 3) запланированную последующую дозу ипилимумаба не вводят. При улучшении состояния пациента (степень тяжести побочной реакции 1 или полное исчезновение симптомов) терапию ипилимумабом можно возобновить.

Лечение ипилимумабом прекращают без возобновления у пациентов с кожной сыпью степени тяжести 4 или кожным зудом степени тяжести 3, которым немедленно назначают терапию высокими дозами глюкокортикостероидов (например метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сут) внутривенно. При улучшении состояния пациента начинают медленное снижение дозы глюкокортикостероидов в течение по меньшей мере 1 месяца.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны нервной системы

В клинических исследованиях ипилимумаба отмечались серьёзные неврологические побочные реакции: синдром Гийена-Барре (в том числе с летальным исходом), миастения гравис, мышечная слабость, сенсорная нейропатия.

При моторной нейропатии неясной этиологии, мышечной слабости или сенсорной нейропатии, продолжающихся более 4 суток, следует исключить причины невоспалительного характера (прогрессирование онкологического заболевания, инфекции, метаболический синдром, сопутствующая терапия лекраственными препаратами). У пациентов с нейропатией средней степени тяжести (степень тяжести 2, моторная и сенсорная или только моторная), возможно связанной с применением ипилимумаба, его введение приостанавливают. При разрешении неврологических симптомов до исходного уровня терапию ипилимумабом можно возобновить.

Лечение ипилимумабом прекращают без возобновления у пациентов с тяжёлой сенсорной нейропатией (степени тяжести 3–4) при подозрении на её связь с применением ипилимумаба. Пациентам назначают терапию в соответствии с установленными методами лечения сенсорной нейропатии, а также немедленно начинают внутривенное введение глюкокортикостероидов (например метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сут).

Прогрессирование моторной нейропатии следует рассматривать в качестве иммуноопосредованной побочной реакции и применять соответствующие меры коррекции. Лечение ипилимумабом отменяют без возобновления у пациентов с тяжёлой двигательной нейропатией (степени тяжести 3–4) вне зависимости от причин её развития.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны эндокринной системы

Ипилимумаб может вызывать воспаление органов внутренней секреции, нарушение их функции: гипофизит, гипопитуитаризм, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз. У пациентов могут наблюдаться неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие заболевания, такие как метастазы в мозг или проявления основного заболевания. Основными симптомами являются головная боль и усталость. Могут отмечаться также нарушения полей зрения, изменения поведения, нарушение электролитного баланса, снижение артериального давления. Следует исключить надпочечниково-адреналовый криз как причину появления этих симптомов. В клинических исследованиях ипилимумаба случаи иммуноопосредованной эндокринопатии от средней до тяжёлой степени тяжести (степени тяжести 2–4) отмечались спустя 7–20 недель после начала лечения. Обычно в таких случаях состояние пациента удавалось корректировать при помощи иммунодепрессантов и заместительной гормонотерапии.

При появлении любых признаков надпочечниково-адреналового криза (тяжёлое обезвоживание, снижение артериального давления или шок) рекомендуется немедленное внутривенное введение глюкокортикостероидов с минералокортикоидной активностью. Следует установить наличие или отсутствие у пациента сепсиса или инфекций. Если есть признаки недостаточности надпочечников, но пациент не находится в состоянии адреналового криза, необходимо провести обследование пациента. Если результаты обследования (сканирование гипофиза или лабораторные тесты) выявили нарушение эндокринной функции, для подавления воспаления в соответствующей железе следует назначить короткий курс лечения высокими дозами глюкокортикостероидов (например дексаметазон в дозе 4 мг каждые 6 часов). При этом запланированное введение дозы ипилимумаба следует отменить. Неизвестно, способствует ли лечение глюкокортикостероидами восстановлению функции эндокринной железы. Следует также начать заместительную гормонотерапию, при необходимости — длительную.

При улучшении клинической симптоматики или результатов лабораторных тестов пациента лечение ипилимумабом можно возобновить, при этом снижение дозы ГКС проводят медленно и постепенно, как минимум в течение 1 месяца.

Другие побочные реакции, связанные с влиянием ипилимумаба на иммунную систему

В клинических исследованиях ипилимумаба отмечались следующие побочные реакции, которые могут быть опосредованы влиянием на иммунную систему: увеит, эозинофилия, повышение активности липаз, гломерулонефрит. Дополнительно были отмечены воспаление радужной оболочки глаза, гемолитическая анемия, повышение уровня амилазы и пневмония. Если эти побочные реакции выражены в тяжёлой степени (степени тяжести 3–4), может потребоваться немедленное применение глюкокортикостероидов в высоких дозах и отмена ипилимумаба. При развитии у пациента на фоне лечения ипилимумабом увеита, воспаления радужной оболочки глаза или эписклерита показано применение местных глюкокортикостероидов в виде глазных капель.

Инфузионные реакции

Ипилимумаб может вызывать тяжёлые инфузионные реакции. В случае развития тяжёлой инфузионной реакции инфузию следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Пациенты с лёгкой или средней степенью тяжести инфузионной реакции могут продолжить лечение ипилимумабом с условием тщательного наблюдения за состоянием пациента. Можно рассмотреть вопрос о премедикации антигистаминными и жаропонижающими лекарственными препаратами.

Особые группы пациентов

Пациенты с меланомой глаза, первичной меланомой центральной нервной системы и активными метастазами в мозг не были включены в основное клиническое исследование ипилимумаба.

В клинических исследованиях также не участвовали пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (кроме витилиго и компенсированных эндокринных заболеваний с недостаточностью функции, например гипотиреоз), в том числе пациенты, которым необходима системная терапия иммунодепрессантами по поводу имеющегося аутоиммунного заболевания или трансплантации органа. Следует избегать применения ипилимумаба у пациентов с тяжёлыми аутоиммунными заболеваниями в активной фазе, т.к. избыточная активация иммунной системы может привести к состоянию, угрожающему жизни пациента. Следует соблюдать осторожность при назначении ипилимумаба всем пациентам с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, тщательно и на индивидуальной основе взвешивая риск и пользу от применения ипилимумаба у каждого пациента.

Совместное введение с вемурафенибом

В клинических исследованиях 1-й фазы было отмечено бессимптомное повышение активности трансаминаз 3 степени (АЛТ/АСТ в 5 раз превышает верхнюю границу нормы) и концентрации билирубина (общий билирубин в 3 раза превышает верхнюю границу нормы) при совместном применении комбинации ипилимумаба (3 мг/кг) и вемурафениба (960 или 720 мг 2 раза в день). Ввиду этого, совместное применение указанных средств не рекомендуется.

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как повышенная утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в период лечения ипилимумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

• АТХ

  L01XC11, L01FX04

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Коды МКБ 10

  C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточнённая

  C45.0 Мезотелиома плевры

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)