Кальцитонин

Кальцитонин — гормон, вырабатываемый у млекопитающих и у человека парафолликулярными клетками щитовидной железы; у рыб, земноводных, пресмыкающихся и птиц, вырабатывается в так называемых ультимобранхиальных тельцах, развивающихся из последней пары жаберных дуг. У человека кальцитонин секретируется не только в щитовидной железе, но также в вилочковой и околощитовидных железах. Разработаны синтетические методы получения кальцитонина. Известны 8 типов кальцитонина, из которых в медицинской практике наиболее распространены синтетический кальцитонин лосося, кальцитонин свиньи и рекомбинантный человеческий кальцитонин. Кальцитонин лосося обладает бóльшей биологической активностью, чем эндогенный кальцитонин человека, и более длительным действием.

Структура всех кальцитонинов представлена одной цепью из 32 аминокислот и кольцом из 7 аминокислотных остатков на N-конце, последовательность которых не одинакова у разных видов. Поскольку кальцитонин лосося обладает более высоким сродством к рецепторам (по сравнению с кальцитонинами млекопитающих, в том числе синтетическим кальцитонином человека), его действие выражено в наибольшей степени как по силе, так и по продолжительности.

Подавляя активность остеокластов за счёт воздействия на специфические рецепторы, и стимулируя активность остеобластов, кальцитонин лосося существенно снижает скорость обмена костной ткани до нормального уровня при состояниях с повышенной скоростью резорбции, например, при остеопорозе.

При этом снижение ниже нормального уровня кальция в плазме крови не наблюдается. Как у животных, так и у человека было показано, что кальцитонин обладает анальгетической активностью при болях костного происхождения, которая, по-видимому, обусловлена непосредственным воздействием на центральную нервную систему.

Через специфические рецепторы (в костях, почках) кальцитонин воздействует на цАМФ, в результате чего тормозится резорбция костей (под действием остеокластов и остеолитов), стимулируется минерализация костей (под действием остеобластов), что, в частности, проявляется понижением уровня кальция и фосфора сыворотки и экскреции с мочой гидроксипролина. Кальцитонин оказывает прямое влияние на почки, повышая экскрецию кальция, фосфора и натрия за счёт подавления их канальцевой реабсорбции. Эти эффекты также частично опосредуются цАМФ. Однако у некоторых пациентов возможно уменьшение (а не повышение) экскреции кальция с мочой, что связано с преобладанием вызванного кальцитонином эффекта от подавления костной резорбции над эффектом от прямого влияния кальцитонина на почки. Кальцитонин снижает желудочную и экзокринную панкреатическую секрецию.

Препараты кальцитонина применяют парентерально (в связи с гидролизом в желудке) и интраназально.

Интраназальный путь введения

Биодоступность кальцитонина, применяемого интраназально, составляет 3–5 % по отношению к биодоступности препарата, применяемого парентерально. Препарат быстро всасывается через слизистую оболочку носа и его максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается в течение первого часа (в среднем около 10 минут). Период полувыведения составляет около 20 минут. При повторных назначениях препарата кумуляции не отмечено. При применении препарата в дозах, превышавших рекомендованные, его концентрации в крови были более высокими (что подтверждалось увеличением AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»)), но относительная биодоступность при этом не повышалась.

Парентеральный путь введения

Биодоступность составляет около 70 % как при внутримышечном, так и подкожном введении. C_max достигается в течение 1 часа, а при подкожном введении — в течение примерно 23 минут. Кажущийся объём распределения (V_d) составляет 0,15–0,3 л/кг. Связь с белками плазмы — 30–40 %. До 95 % кальцитонина и его метаболитов выводится с мочой, причём только 2 % — в неизменённом виде. Период полувыведения препарата составляет около 1 часа при внутримышечном введении и 1–1,5 часа при подкожном.

• Профилактика острой потери костной массы вследствие иммобилизации;
• болезнь Педжета (деформирующий остеит);
• нейродистрофические заболевания (синонимы: альгонейродистрофия, синдром Зудека), обусловленные различными этиологическими и предрасполагающими факторами, такими как посттравматический болезненный остеопороз, рефлекторная дистрофия, плечелопаточный синдром, каузалгии, лекарственные нейротрофические нарушения;
• семейная гиперфосфатемия;
• боли в костях, связанные с остеолизом и/или остеопенией;
• острый панкреатит (в составе комбинированной терапии);
• остеопороз (постменопаузный, сенильный, стероидный, паратиреоидный и др.);
• фиброзная дисплазия;
• травматическое повреждение костей с осложнённым течением процесса репарации (замедленное сращение переломов);
• остеомиелит (травматический, лучевой);
• зональная патологическая перестройка костей у спортсменов;
• первичный гиперпаратиреоидизм;
• миеломная болезнь;
• гиперкальциемия, обусловленная онкологическими заболеваниями.

• Повышенная чувствительность к кальцитонину;
• гипокальциемия;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения кальцитонина при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна проконсультироваться с врачом.

Применение кальцитонина во время беременности противопоказано, за исключением случаев клинической необходимости, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кальцитонина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли кальцитонин и его метаболиты в грудное молоко.

В период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

Внутривенно, внутримышечно, подкожно, интраназально.

При неотложных состояниях и в тяжёлых случаях — внутривенно капельно, в суточной дозе 5–10 мг/кг (в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида на протяжении 6 часов) или в виде медленной внутривенной инъекции в 2–4 приёма на протяжении дня.

При хронической гиперкальциемии — подкожные или внутримышечные инъекции в дозе 5–10 мг/кг однократно, или в 2 приёма. Перед началом лечения определяют концентрацию кальция в крови, а также проводят кожную пробу (внутрикожной введение 1 ME в 0,1 мл растворителя). Больным с гипокальциемией (ниже 10 мг%) и больным с выраженной кожной реакцией на препарат (интенсивные эритематозные высыпания, припухлость) лечение не показано. Вводят 1 раз в день ежедневно в течение 1 месяца, делая перерыв каждый 7 день, или через день в течение 2–3 месяцев. Лечение кальцитонином начинают в стационаре и продолжают в амбулаторных условиях, целесообразно одновременно назначать внутрь препараты кальция (кальция глицерофосфат или кальция глюконат — по 4–6 г/сут).

При остеопорозе — по 50–100 ME в сутки подкожно или внутримышечно в течение 6 дней каждые 3 недели или интраназально 200 ME/сут.

При болезни Педжета — «ударные» дозы 100–200 ME/сут подкожно или внутримышечно, поддерживающая терапия проводится в дозах 50–100 ME 3 раза в неделю; интраназально — 200 ME/сут (при необходимости — в начале лечения дозу увеличивают до 400 ME/сут). Курс лечения — от 3 до 6 месяцев. При повторном ухудшении состояния после прекращения лечения терапию препаратом следует возобновить.

При альгоостеодистрофии — «ударные» дозы 100 ME/сут подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 10–20 дней, в качестве поддерживающего лечения — по 100 ME 3 раза в неделю или интраназально по 200 ME/сут (в 1 введение) ежедневно в течение 2–4 недель; возможно дополнительное назначение по 200 ME через день в течение срока до 6 недель, в зависимости от динамики состояния пациента.

При семейной гиперфосфатемии — по 50–100 ME/сут подкожно или внутримышечно.

При гиперкальциемии — в дозе 4–8 ME/кг/сут, вводят дробно, за 2–4 инъекции. Для предотвращения костных нарушений при длительной иммобилизации назначают по 100 ME подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю.

Интраназально — по 200 ME/сут (за 1 введение) в течение 2–4 недель; при необходимости дополнительно назначают по 200 ME через день в течение до 6 недель. При болях в костях на фоне остеолиза и/или остеопении назначают ежедневно по 200–400 ME/сут в течение нескольких дней. Суточная доза 400 ME вводится в несколько приёмов. При проведении длительной терапии начальную суточную дозу уменьшают и/или увеличивают интервал между введениями.

Местные реакции

Очень часто — ринит (в том числе сухость в полости носа, отёк и застойные явления в слизистой носа, чихание, аллергический ринит), неспецифические симптомы со стороны носа (например, болезненность, образование папул, экскориаций, неприятный запах, раздражение, эритема); часто — язвенный ринит, синусит, носовые кровотечения.

Системные побочные эффекты

Часто — приливы, головокружение, головная боль, тошнота, диарея, боли в животе, боли в костях и мышцах, фарингит, утомление, извращение вкуса; иногда: повышение артериального давления, рвота, боли в суставах, кашель, гриппоподобные симптомы, отёк (лица, конечностей, генерализованные отёки), расстройства зрения.

При применении кальцитонина возможны реакции повышенной чувствительности, такие как генерализованные кожные реакции, приливы, отёк (лица, конечностей, генерализованные отёки), артериальная гипертензия, боли в суставах, зуд. Имеются сообщения об аллергических реакциях, реакциях анафилактоидного типа и об отдельных случаях анафилактического шока.

Системные нежелательные эффекты встречаются реже при интраназальном, чем при парентеральном применении кальцитонина.

Симптомы

При передозировке при парентеральном введении наблюдались тошнота и рвота, также возможны головокружение и приливы. Указанные нежелательные явления носят дозозависимый характер. При передозировке кальцитонина, применяемого интраназально, можно ожидать аналогичные явления.

Лечение

Симптоматическое. В случае развития гипокальциемии с такими симптомами как парестезии, подёргивание мышц — лечение: введение кальция глюконата.

При применении кальцитонина вместе с препаратами лития возможно снижение плазменной концентрации лития.

Кальцитонин уменьшает эффект альфакальцидола.

Лечение должно быть, как можно менее продолжительным с применением минимальных эффективных доз препарата.

При длительной терапии возможно образование антител к кальцитонинам, однако на клиническую эффективность это, как правило, не влияет. Феномен привыкания, который наблюдается в основном у пациентов с болезнью Педжета, получающих длительную терапию, может быть следствием насыщения мест связывания и, очевидно, не имеет отношения к образованию антител. Терапевтический эффект кальцитонина восстанавливается после перерыва в лечении.

На фоне лечения концентрация щелочной фосфатазы в крови и экскреция гидроксипролина с мочой снижаются, а часто и нормализуются. Однако, следует иметь в виду, что в отдельных случаях после начального снижения значения этих показателей могут снова повыситься. В этих случаях, решая вопрос об отмене лечения или о времени его возобновления, врач должен руководствоваться клинической картиной.

Аллергические реакции

Поскольку кальцитонин является полипептидом, существует возможность системной аллергической реакции. Необходимо принимать меры неотложной терапии в случаях, когда такие реакции могут иметь место. При подозрении на повышенную чувствительность больного к кальцитонину до начала лечения следует провести кожные пробы.

Назальный осмотр

Местные (назальные) побочные явления наиболее часто наблюдаемые. Поэтому назальный осмотр должен производиться до начала лечения кальцитонином и в любое время, когда появляются назальные жалобы. Если происходит серьёзное изъязвление слизистой оболочки носа (язвы размером более 1,5 мм в диаметре, или проникающие глубоко в слизистую оболочку, или сопровождающиеся сильным кровотечением), применение кальцитонина интраназально следует прекратить. Хотя небольшие язвы заживают и без прекращения интраназального применения кальцитонина, в любом случае введение лекарственного средства необходимо прекратить временно до тех пор, пока не произойдёт заживление.

Использование в педиатрии

Опыт применения кальцитонина у детей ограничен, в связи с чем не представляется возможным дать рекомендации для этой возрастной группы.

Использование у пациентов пожилого возраста и отдельных групп пациентов

Обширный опыт применения кальцитонина у пожилых пациентов свидетельствует о том, что в этой возрастной группе не отмечено ухудшения переносимости препарата или необходимости изменять режим дозирования. То же самое относится к больным со снижением функции почек или печени, хотя исследования специально для этих групп больных не проводились.

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как головокружение и повышение артериального давления, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в период лечения кальцитонином до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

• АТХ

  H05BA, H05BA01, H05BA02, H05BA03

• Фармакологические группы

  Гормоны щитовидной и паращитовидных желёз, их аналоги и антагонисты (включая антитиреоидные препараты)

  Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

• Коды МКБ 10

  C41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций

  C90.0 Множественная миелома

  E05.9 Тиреотоксикоз неуточнённый

  E21 Гиперпаратиреоз и другие нарушения паращитовидной [околощитовидной] железы

  E67.3 Гипервитаминоз D

  E83.5 Нарушения обмена кальция

  K05.4 Пародонтоз

  K85 Острый панкреатит

  M81.0 Постменопаузный остеопороз

  M81.2 Остеопороз, вызванный обездвиженностью

  M81.4 Лекарственный остеопороз

  M81.8 Другие остеопорозы

  M82 Остеопороз при болезнях, классифицированных в других рубриках

  M84.1 Несрастание перелома [псевдоартроз]

  M85.0 Фиброзная дисплазия (избирательная, одной кости)

  M86.9 Остеомиелит неуточнённый

  M87.9 Остеонекроз неуточнённый

  M88 Болезнь Педжета (костей) [деформирующий остеит]

  M89.0 Алгонейродистрофия

  M89.5 Остеолиз

  Q78.0 Незавершённый остеогенез

  T14.2 Перелом в неуточнённой области тела

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)