Альфакальцидол

Фармакодинамика

Альфакальцидол (1α-гидроксивитамин D3) оказывает регулирующее воздействие на обмен кальция и фосфора. Активирует повышение абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, увеличение их реабсорбции в почках; регулирует минерализацию костной ткани. Восстанавливает положительный кальциевый баланс при кальциевой мальабсорбции и снижает концентрацию в крови паратиреоидного гормона.

Суммирующий эффект воздействия альфакальцидола на процесс костного ремоделирования (резорбцию и синтез) заключается в:

увеличении минерализации костной ткани;
повышении упругости костной ткани за счёт стимулирования синтеза белков матрикса кости, костных морфогенетических белков, факторов роста кости;
снижении частоты развития переломов.

У пациентов пожилого возраста на фоне эндокринно-иммунной дисфункции, в том числе дефицита продукции D-гормона (кальцитриола), происходит снижение общей мышечной массы (саркопения) и появление синдрома мышечной слабости (вследствие нарушения нормального функционирования нервно-мышечного аппарата), что сопровождается повышением риска падений и обусловленных этим травм и переломов. В ряде исследований было показано значительное снижение частоты падений пациентов пожилого возраста при применении альфакальцидола.

Альфакальцидол стимулирует регенерацию мышечных волокон, что восстанавливает утраченный мышечный тонус — обладает антирахитической активностью.

Фармакокинетика

Начало действия (гиперкальциемического) наступает через 6 часов, продолжительность до 2 суток.

После приёма внутрь полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 8–18 часов.

В крови связывается со специфическими альфа-глобулинами, затем метаболизируется в печени с образованием основного активного метаболита кальцитриола (1α,25-дигидроксивитамин D3). Меньшая часть активного вещества метаболизируется в костной ткани. Не метаболизируется в почках (в отличие от природного витамина D), что позволяет назначать его при дефиците витамина D пациентам с почечной недостаточностью (эффект не зависит от гидроксилирования в почках). Продукты биотрансформации выводятся почками и с желчью (примерно в одинаковых пропорциях). Период полувыведения из крови около 3 часов.

Показания

Остеопатия (в том числе при хронической почечной недостаточности);
Гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз;
Остеомаляция различного генеза;
Остеопороз (в том числе постменопаузный, сенильный, стероидный, при хронической почечной недостаточности);
Мальабсорбция, недостаточная инсоляция, гипокальциемия на фоне гипопаратиреоза, семейная гипофосфатемия (витамин D-резистентный рахит), алкоголизм, печёночная недостаточность, цирроз печени;
Синдром Фанкони (наследственный почечный ацидоз с нефрокальцинозом, поздним рахитом и адипозогенитальной дистрофией);
Механическая желтуха, заболевания ЖКТ (глютеновая энтеропатия, персистирующая диарея, тропическая спру, болезнь Крона);
Быстрое похудание;
Неполноценное и несбалансированное питание (в том числе парентеральное, вегетарианская диета).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к альфакальцидолу;
гиперкальциемия;
гиперфосфатемия (за исключением гиперфосфатемии при гиперпаратиреозе);
гипермагнемия;
гипервитаминоз D;
почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией (риск метастатической кальцификации; однако терапию витамином D можно начинать, как только сывороточный уровень фосфата стабилизируется);
интоксикация витамином D;
беременность, период лактации (грудного вскармливания);
детский возраст до 3 лет.

С осторожностью

Атеросклероз, туберкулёз лёгких (активная форма), саркоидоз или другие гранулематозы, сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, нефроуролитиаз в анамнезе, гиперфосфатемия, пожилой возраст (может способствовать развитию атеросклероза), детский возраст старше 3 лет.

Беременность и грудное вскармливание

Беременность

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Исследования на животных показали, что кальцитриол в дозах, в 4–15 раз превышающих рекомендуемые дозы для человека, обладает тератогенным действием.

Гиперкальциемия у матери (связанная с длительной передозировкой витамина D во время беременности) может вызвать у плода повышение чувствительности к витамину D, подавление функции паращитовидной железы, синдром специфической эльфоподобной внешности, задержку умственного развития, аортальный стеноз.

Применение при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Небольшие количества проникают в грудное молоко. В период грудного вскармливания с осторожностью применять системно в больших дозах, так как вероятна гиперкальциемия у младенцев.

Новорождённые, находящиеся на грудном вскармливании, особенно рождённые женщинами с тёмной кожей и/или получавшие недостаточную инсоляцию, имеют высокий риск возникновения дефицита витамина D.

Применение в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Применение в детском возрасте

Дети старше 3 лет

При рахите и остеомаляции, связанными с недостаточностью питания или всасывания: от 1 до 3 мкг в сутки в течение минимум 2–3 месяцев.
При остеодистрофии при хронической почечной недостаточности: от 0,5 до 1 мкг в сутки курсами в течение 2–3 месяцев 2–3 раза в год.
При синдроме Фанкони и почечном ацидозе: от 2 до 6 мкг в сутки.
При гипофосфатемическом рахите и остеомаляции: терапию начинают с дозы 1 мкг в сутки.

Парентерально, внутривенно.

Гипофосфатемические рахиты, персистирующая гипокальциемия в связи с гипо- и псевдогипопаратиреодизмом:

1 месяц–12 лет: внутривенно в дозе 25–50 нг/кг в сутки (максимальная доза 1 мкг).
12–18 лет: 1 мкг в сутки.

Персистирующая неонатальная гипокальциемия:

Новорождённым назначают внутривенно в дозе 50–100 нг/кг в сутки (до 2 мкг/кг при резистентных случаях).

Профилактика дефицита витамина D у пациентов с заболеванием почек или холестатическим заболеванием печени:

Новорождённым назначают внутривенно в дозе 20 нг/кг в сутки.
1 месяц-12 лет при массе тела до 20 кг 15–30 нг/кг в сутки (максимальная доза — до 500 нг), при массе свыше 20 кг — в дозе 250–500 нг в сутки;
детям 12–18 лет: в дозе 250–500 нг в сутки.

Способ применения и дозы

Взрослые

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от показаний и схемы лечения.

Суточная доза для взрослых варьирует от 0,07 мкг до 20 мкг.

Принимается внутрь.

Рекомендуемую суточную дозу можно принимать сразу за 1 приём, либо разделить дозу на 2 приёма. Лечение может продолжаться от 2–3 месяцев до 1 года и более.

При остеомаляции, связанной с недостаточностью питания или всасывания: от 1 до 3 мкг в сутки в течение минимум 2–3 месяцев.

При гипопаратиреозе: от 1 до 4 мкг в сутки.

При остеодистрофии при хронической почечной недостаточности: от 0,5 до 2 мкг в сутки курсами в течение 2–3 месяцев 2–3 раза в год.
При синдроме Фанкони и почечном ацидозе: от 2 до 6 мкг в сутки.
При гипофосфатемической остеомаляции: терапию начинают с дозы 4 мкг в сутки. Максимальная суточная доза может достигать 20 мкг.
При остеопорозе (в том числе постменопаузном, сенильном, стероидном): от 0,5 до 1 мкг в сутки. Начинать лечение рекомендуется с минимальной дозы, контролируя 1 раз в неделю содержание кальция и фосфора в плазме крови. Дозу можно повышать на 0,5 мкг в сутки до стабилизации биохимических показателей.

Парентерально, внутривенно. Терапию необходимо начинать с минимальных доз, контролируя 1 раз в неделю уровень кальция и фосфора в крови. Внутрь, взрослым: начальная доза 1 мкг в сутки, может повышаться на 0,25–0,5 мкг в сутки до стабилизации биохимических показателей.

Внутривенно, при гемодиализе в конце каждого сеанса в виде болюса (в течение 30 с). Инъекция должна проводиться в возвратную линию аппарата (как можно ближе к пациенту — для ликвидации риска всасывания альфакальцидола пластиком). Начальная доза — 1 мкг, максимальная — 6 мкг на диализ, но не более 12 мкг в течение 1 недели.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы

Анорексия, тошнота, рвота, сухость во рту, дискомфорт в области эпигастрия, запор; редко — незначительное повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы.

Со стороны центральной нервной системы

Слабость, утомляемость, головокружение, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд.

Со стороны обмена веществ

Редко — повышение липопротеинов высокой плотности в плазме; при выраженных нарушениях функции почек — гиперфосфатемия.

Передозировка

Ранние симптомы гипервитаминоза D, обусловленные гиперкальциемией: боль в костях, запор, диарея, сонливость, сухость во рту, головная боль, полидипсия, поллакиурия/никтурия, полиурия, нерегулярное сердцебиение, снижение аппетита, металлический привкус во рту, мышечная боль, тошнота или рвота, зуд, необычная усталость или слабость.

Поздние симптомы гипервитаминоза D, обусловленные гиперкальциемией: боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров, протеинурия, лейкоцитурия), конъюнктивит, снижение либидо, эктопическая кальцификация, повышение температуры тела, повышение давления, повышенная чувствительность глаз к свету или раздражение глаз, зуд кожи, сонливость, снижение аппетита, мышечная боль, тошнота или рвота и панкреатит (выраженная боль в области желудка), психоз (изменения психики и настроения), ринорея, снижение массы тела.

Симптомы хронической интоксикации витамином D: кальциноз мягких тканей, почек, лёгких, кровеносных сосудов, артериальная гипертензия, почечная и сердечно-сосудистая недостаточность вплоть до летального исхода (эти эффекты чаще возникают при присоединении к гиперкальциемии гиперфосфатемии), нарушение роста у детей.

Лечение: отмена препарата. В ранние сроки острой передозировки — промывание желудка, приём минерального масла (способствует уменьшению всасывания и увеличению выведения с фекалиями); в тяжёлых случаях может потребоваться проведение поддерживающих лечебных мероприятий — гидратации с введением инфузионных солевых растворов (форсированного диуреза), петлевых диуретиков, глюкокортикоидов, бифосфонатов, кальцитонина и гемодиализа с применением растворов с низким содержанием кальция.

Взаимодействие

Даназол: усиление эффекта альфакальцидола, возможно развитие гиперкальциемии.

Кальцитонин: уменьшение эффекта альфакальцидола.

Колестирамин: уменьшение эффекта альфакальцидола.

Памидроновая кислота: уменьшение эффекта альфакальцидола.

Этидроновая кислота: уменьшение эффекта альфакальцидола.

Фенитоин: повышение метаболизма альфакальцидола, уменьшение концентрации альфакальцидола в плазме крови (возможно изменение его эффективности).

Фенобарбитал: уменьшение концентрации альфакальцидола в плазме крови (возможно изменение его эффективности).

При одновременном применении со средствами, вызывающими индукцию микросомальных ферментов печени, терапевтический эффект альфакальцидола уменьшается (следует использовать более высокую дозу альфакальцидола).

При одновременном применении альфакальцидола с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии; с препаратами кальция, тиазидными диуретиками — повышается риск развития гиперкальциемии; с антацидами или слабительными средствами — повышается риск развития гипермагниемии.

Противоэпилептические препараты, фенитоин, барбитураты, уменьшают эффективность альфакальцидола; минеральные масла, колестираминколестипол, сукральфат, антациды, альбумин уменьшают его всасывание. Одновременное проведение лаксативодиализа повышает риск развития гипермагниемии и гипералюминемии.

Не следует применять одновременно с колекальциферолом (витамином D) и его производными.

Особые указания

В период лечения следует регулярно контролировать уровень Ca²⁺ и фосфатов в крови (в начале лечения — 1–2 раза в неделю, при достижении оптимальной эффективной дозы рекомендуется контролировать содержание Ca²⁺ в плазме каждые 3–5 недель, концентрацию Ca²⁺ в моче — каждые 1–3 месяца), а также активности щелочной фосфатазы (при хронической почечной недостаточности — еженедельно). Кроме этого требуется наблюдать за развитием терапевтического эффекта и при необходимости корректировать дозу альфакальцидола во избежание развития гиперкальциемии и гиперкальциурии.

В отличие от природного витамина D альфакальцидол не метаболизируется в почках. Имеются сообщения об эффективности альфакальцидола при вторичном гиперпаратиреоидизме, обусловленном почечной недостаточностью.

Сопоставим по эффективности с кальцием у пациентов с новыми компрессионными переломами позвонков.

Альфакальцидол превосходит по эффективности дополнительно принимаемый витамин D при остеопорозе (позвонков) у пожилых, кальцитонин и алендронат при профилактике гиперпаратиреоза у пациентов после трансплантации почки; уступает фалекальцидолу в подавлении уровня паратиреоидного гормона при вторичном гипертиреозе и кальцитриолу при остеопении, вызванной циррозом печени.

После нормализации содержания щелочной фосфатазы в плазме, необходимо соответственно снизить дозу (во избежание развития гиперкальциемии). Гиперкальциемию и гиперкальциурию корригируют, отменяя лечение и снижая потребление Ca²⁺ (обычно через 1 неделю). После нормализации лечение продолжают, назначая половину последней применявшейся дозы.

Раствор для инъекций следует с осторожностью применять у недоношенных новорождённых.