Капивасертиб

Капивасертиб — ингибитор серин/треонин-протеинкиназы АКТ (протеинкиназы В) с потенциальной противоопухолевой активностью. Капивасертиб связывает и ингибирует все изоформы AKT. Ингибирование AKT предотвращает фосфорилирование субстратов AKT, которые опосредуют клеточные процессы, такие как деление клеток, апоптоз и метаболизм глюкозы и жирных кислот. Широкий спектр солидных и гематологических злокачественных новообразований демонстрирует нарушение регуляции передачи сигналов PI3K / AKT / mTOR из-за мутаций во множественных сигнальных компонентах. Нацеливая AKT, ключевой узел в сети передачи сигналов PIK3 / AKT, капивасертиб может использоваться в качестве монотерапии или комбинированной терапии для различных видов рака.

Абсорбция

Биодоступность: 29 %.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 1–2 часа.

Максимальная плазменная концентрация (C_max) — 1371 нг/мл.

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 8069 час/мл.

Стабильное состояние достигается на 3-й и 4-й день введения каждую неделю, начиная со 2-й недели.

Распределение

Связь с белками плазмы — 22 %

Объём распределения (V_d) — 1847 л

Соотношение плазмы и крови — 0,71.

Биотрансформация

Преимущественно метаболизируется CYP3A4 и UGT2B7.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 8,3 часа.

Оральный клиренс — 50 л/ч.

Почечный клиренс — 21 % от общего клиренса.

Выведение — с мочой 45 %; с фекалиями 50 %.

В сочетании с фулвестрантом для терапии распространённого HR-позитивного рака молочной железы.

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных методов контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении капивасертиба у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, капивасертиб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

При введении беременным крысам во время органогенеза капивасертиб вызывал неблагоприятные последствия для развития, включая смертность эмбриона/плода и снижение массы плода при воздействии на самку, в 0,7 раза превышающем воздействие на человека (AUC) при рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза в сутки.

Применение капивасертиба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому капивасертиб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 1 месяца после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии капивасертибом и, как минимум, в течение 1 месяца после введения последней дозы препарата.

Пациенты мужского пола

Пациентам мужского пола, имеющим партнёрш репродуктивного потенциала, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом капивасертибом и в течение 4 месяцев после приёма последней дозы

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции капивасертиба в человеческое грудное молоко. Проникает в молоко лактирующих животных. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии капивасертибом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии капивасертибом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения капивасертибом.

Фертильность

Данные о возможном влиянии капивасертиба на фертильность у человека отсутствуют.

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) — следить за побочными реакциями, связанными с потенциальным увеличением воздействия капивасертиба.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — не изучено.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Тяжёлая стадия почечной недостаточности — данные отсутствуют.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — диарея (77 %), увеличение уровня глюкозы (58 %), кожные реакции (56 %), снижение уровня лимфоцитов (49 %), снижение уровня гемоглобина (47 %), усталость (38 %), увеличение уровня глюкозы натощак (37 %), снижение уровня лейкоцитов (35 %), тошнота (35 %), увеличение уровня триглицеридов (30 %), снижение уровня нейтрофилов (25 %), стоматит (25 %), повышение уровня АЛТ (23 %), рвота (21 %), снижение скорректированного кальция (19 %), увеличение креатинина (19 %), гипергликемия (19 %), снижение уровня калия (17 %), снижение аппетита (17 %), головная боль (17 %), инфекция мочевыводящих путей (14 %), снижение уровня, тромбоцитов (12 %), нарушения со стороны почек (11 %); 3 или 4 класс: кожные реакции (15 %), диарея (12 %), снижение уровня лимфоцитов (11 %).

Часто — 3 или 4 класс: увеличение случайного уровня глюкозы (9 %), снижение уровня калия (4,5 %), почечные нарушения (2,6 %), повышение уровня АЛТ (2,6 %), снижение уровня гемоглобина (2 %), снижение уровня нейтрофилов (1,9 %), снижение уровня тромбоцитов (1,9 %), стоматит (1,9 %), рвота (1,9 %), усталость (1,9 %), гипергликемия (1,9 %), тошнота (1,3 %), увеличение уровня креатинина (1,3 %).

Нечасто — 3 или 4 класс: увеличение уровня триглицеридов (0,7 %); инфекция мочевыводящих путей (0,6 %); увеличение уровня глюкозы натощак (0,6 %); снижение уровня лейкоцитов (0,6 %); снижение скорректированного кальция (0,6 %).

Сильные ингибиторы CYP3A могут увеличивать воздействие капивасертиба. Рекомендуется избегать совместного применения, если это невозможно, необходимо уменьшить дозу капивасертиба и следить за нежелательными реакциями.

Умеренные ингибиторы CYP3A могут увеличивать экспозицию капивасертиба, рекомендуется уменьшить дозу капивасертиба при одновременном применении.

Сильные или умеренные индукторы CYP3A могут снижать воздействие капивасертиба, что может снизить эффективность. Рекомендуется избегать одновременного применения.

На основании данных, полученных от животных, и механизма действия капивасертиб может нанести вред плоду. Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.

Гипергликемия

В клинических исследованиях наблюдалась тяжёлая гипергликемия, связанная с кетоацидозом.

Безопасность для пациентов с диабетом I типа или диабетом, требующим инсулинотерапии, не установлена; пациенты с инсулинозависимым диабетом были исключены из клинических исследований.

Необходим мониторинг уровня глюкозы натощак до начала и во время терапии.

Если после лечения возникает гипергликемия, необходим контроль глюкозы по клиническим показаниям и не 2-х раз в неделю, пока уровень глюкозы не снизится до нормального уровня.

Если у пациента во время лечения наблюдается гипергликемия необходима соответствующая корректировка дозировки.

Диарея

Может возникнуть тяжёлая диарея, связанная с обезвоживанием.

Необходимо следить за признаками и симптомами диареи.

Пациентам рекомендуется увеличить количество жидкости перорально и начать противодиарейное лечение при первых признаках диареи во время приёма капивасертиба.

Необходима соответствующая корректировка дозировки относительно отмены или снижения дозы или окончательного прекращения приёма препарата в зависимости от тяжести диареи.

Кожные реакции

Могут возникнуть кожные побочные реакции, которые могут быть тяжёлыми, включая мультиформную эритему, ладонно-подошвенную эритродизестезию и реакцию на лекарство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Необходимо следить за признаками и симптомами кожных реакций.

Необходима соответствующая корректировка дозировки относительно отмены или снижения дозы или окончательного прекращения приёма препарата в зависимости от тяжести кожных реакций.

• АТХ

  L01EX27

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)