Кеторолака трометамин

Фармакологическое действие

Кеторолака трометамин — трометаминовая соль кеторолака. Кеторолак оказывает выраженное анальгезирующее действие, обладает также противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием.

Механизм действия связан с неселективным угнетением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), главным образом в периферических тканях, следствием чего является торможение биосинтеза простагландинов — модуляторов болевой чувствительности, терморегуляции и воспаления. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь [-]S и [+]И-энантиомеров, при этом обезболивающее действие обусловлено [-]S формой.

Кеторолак не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхание, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием.

По силе анальгезирующего эффекта сопоставим с морфином, значительно превосходит НПВП. После приёма внутрь начало обезболивающего действия отмечается соответственно через 1 час, максимальный эффект достигается через 1–2 часа.

Фармакокинетика

Абсорбция

При приёме внутрь кеторолак хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность — 80–100 %. Максимальная концентрация (С_тах) в плазме крови (0,7–1,1 мкг/мл) достигается через 40 мин после приёма кеторолака натощак в дозе 10 мг. Богатая жирами пища снижает С_тах препарата в плазме крови и задерживает её достижение на 1 час.

Распределение

Связь с белками плазмы крови — 99 %. При гипоальбуминемии количество свободного кеторолака в плазме крови увеличивается.

Время достижения равновесной концентрации (C_ss) при приёме внутрь — 24 часа при применении 4 раза в сутки (выше субтерапевтической дозы). Равновесная концентрация в плазме крови после приёма внутрь 10 мг кеторолака составляет — 0,39–0,79 мкг/мл. Объём распределения составляет 0,15–0,33 л/кг.

Метаболизм

Более 50 % введённой дозы метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Главными метаболитами являются глюкурониды, которые выводятся почками, и р-гидроксикеторолак.

Выведение

Выводится почками на 91 % (40 % в виде метаболитов), 6 % — через кишечник.

После приёма внутрь 10 мг кеторолака период полувыведения (T_½) у пациентов с нормальной функцией почек составляет в среднем 5,3 часа (2,4–9 часа). Общий клиренс — 0,025 л/кг/ч. Не выводится в ходе гемодиализа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью объём распределения кеторолака может увеличиваться в 2 раза, а объём распределения его R-энантиомера — на 20 %. При почечной недостаточности с концентрацией креатинина в плазме крови 19–50 мг/л (168–442 мкмоль/л) T_½ составляет 10,3–10,8 часа, при более выраженной почечной недостаточности — более 13,6 часов.

Общий клиренс при почечной недостаточности с концентрацией креатинина в плазме крови 19–50 мг/мл при приёме внутрь 10 мг кеторолака составляет 0,016 л/кг/ч.

Пациенты с нарушением функции печени

Функция печени не оказывает влияния на T_½.

Пациенты пожилого возраста и молодые пациенты

T_½ удлиняется у пожилых пациентов и укорачивается у молодых.

Кормящие матери

Кеторолак проникает в грудное молоко: после приёма матерью 10 мг кеторолака C_max в молоке достигается через 2 часа и составляет соответственно 7,3 нг/мл, через 2 часа после приёма второй дозы кеторолака (при применении препарата 4 раза в сутки) — 7,9 нг/мл.

Показания

Болевой синдром сильной и умеренной интенсивности:

травмы;
зубная боль;
боли в послеродовом и послеоперационном периоде;
онкологические заболевания;
миалгия;
артралгия;
невралгия;
радикулит;
вывихи, растяжения;
ревматические заболевания.

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент применения, на прогрессирование заболевания не влияет.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к другим нестероидным противовоспалительным препаратам);
полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего поллиноза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в том числе в анамнезе);
эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), активное желудочно-кишечное кровотечение;
воспалительные заболевания кишечника (в том числе язвенный колит, болезнь Крона);
заболевания костного мозга и крови (лейкопения, в том числе в анамнезе, тромбоцитопения, гипокоагуляция (в том числе гемофилия)), миелосупрессия, кровотечения или высокий риск их развития;
тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин), подтверждённая гиперкалиемия;
тяжёлая печёночная недостаточность или активное заболевание печени;
состояние после проведения аортокоронарного шунтирования; профилактическое обезболивание перед и во время обширных оперативных вмешательств из-за высокого риска кровотечения; активные цереброваскулярные заболевания (в том числе внутричерепное кровоизлияние или подозрение на него);
беременность;
период родов;
период грудного вскармливания;
детский возраст до 16 лет (безопасность и эффективность применения не установлены); одновременное применение с пробенецидом;
одновременное применение с пентоксифиллином;
одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой и другими нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ингибиторы циклооксигеназы-2);
одновременное применение с солями лития;
одновременное применение с антикоагулянтами (включая варфарин и гепарин).

С осторожностью

Бронхиальная астма; наличие факторов, повышающих токсичность в отношении ЖКТ: алкоголизм, табакокурение и холецистит; послеоперационный период; хроническая сердечная недостаточность; отёчный синдром; артериальная гипертензия; почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 30–60 мл/мин); холестаз; активный гепатит; сепсис; системная красная волчанка; ишемическая болезнь сердца; цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; заболевания периферических артерий; язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori; длительное применение НПВП; тяжёлые соматические заболевания; заболевания щитовидной железы; туберкулёз; одновременный приём пероральных глюкокортикостероидов (в том числе преднизолона), антиагрегантов (в том числе клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в том числе циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина); пожилой возраст (старше 65 лет).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения кеторолака при беременности не проведено.

Применение нестероидных противовоспалительных средств может приводить к преждевременному закрытию боталлова протока у плода и, возможно, к длительной лёгочной гипертензии у новорождённого, задержке начала родовой деятельности и увеличению продолжительности родов. Регулярное применение нестероидных противовоспалительных средств в Ⅲ триместре беременности может приводить к снижению тонуса и более слабым сокращениям матки.

Кеторолак противопоказан при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кеторолака в период грудного вскармливания не проведено.

Кеторолак проникает в материнское молоко.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Нет данных.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости кеторолака, способа применения и лекарственной формы.

Побочные действия

Частота развития нежелательных явлений (НЯ) классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, характеризуется как: «очень часто» (≥1/10), «часто» (≥1/100, <1/10), «нечасто» (≥1/1000, <1/100), «редко» (≥1/10 000, <1/1000), «очень редко» (≥1/10 000), «частота неизвестна» (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко — анемия, эозинофилия, лейкопения, кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко — анафилаксия или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, тахипноэ или диспноэ, отеки век, отёк языка, периорбитальный отёк, одышка, затруднённое дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание).

Нарушения метаболизма и питания

Частота неизвестна — гиперкалиемия, гипонатриемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение, сонливость;

редко — асептический менингит (лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (изменение настроения, беспокойство), галлюцинации, депрессия, психоз;

частота неизвестна — нарушение вкуса.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко — нарушение зрения (в том числе нечёткость зрительного восприятия).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Редко — снижение слуха, звон в ушах.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто — повышение артериального давления;

редко — отёк лёгких, обморочные состояния.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко — бронхоспазм или диспноэ, ринит, отёк гортани (одышка, затруднение дыхания).

Желудочно-кишечные нарушения

Часто (особенно у пожилых пациентов старше 65 лет, имеющих в анамнезе эрозивно-язвенные поражения ЖКТ) — гастралгия, диарея;

нечасто — стоматит, метеоризм, запор, рвота, ощущение переполнения желудка; редко — тошнота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в том числе с перфорацией и/или кровотечением — абдоминальная боль, спазм или жжение в эпигастральной области, мелена, рвота по типу «кофейной гущи», тошнота, изжога), острый панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — кожная сыпь (включая макулопапуллёзную сыпь), пурпура;

редко — эксфолиативный дерматит (лихорадка с ознобом или без, покраснение, уплотнение или шелушение кожи, опухание и/или болезненность нёбных миндалин), крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко — острая почечная недостаточность, боль в пояснице, гематурия, азотемия, гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), частое мочеиспускание, олигурия, полиурия, интерстициальный нефрит, отеки почечного генеза;

частота неизвестна — задержка мочеиспускания.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто — отёки (лица, голеней, лодыжек, пальцев, ступней, повышение массы тела); нечасто — повышенная потливость;

редко — лихорадка.

Передозировка

Симптомы: абдоминальные боли, тошнота, рвота, возникновение пептических язв желудка или эрозивного гастрита, нарушение функции почек, метаболический ацидоз.

Лечение: промывание желудка, введение адсорбентов (активированный уголь) и проведение симптоматической терапии (поддержание жизненно-важных функций в организме). Кеторолак не выводится в достаточной степени с помощью гемодиализа.

Взаимодействие

Одновременное применение кеторолака с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВП, препаратами кальция, глюкокортикостероидами, этанолом, кортикотропином может привести к существенному увеличению риска побочных реакций, в том числе образованию язв желудочно-кишечного тракта и развитию желудочно-кишечных кровотечений.

Одновременное применение кеторолака с антикоагулянтами (включая варфарин, гепарин), другими НПВП, пентоксифиллином и пробенецидом противопоказано.

При одновременном применении кеторолака с другими НПВП (включая ингибиторы циклооксигеназы-2) может наблюдаться задержка жидкости, декомпенсация сердечной деятельности, повышение артериального давления.

Одновременное применение кеторолака с непрямыми антикоагулянтами, тромболитиками, антиагрегантами, цефоперазоном, цефотетаном и пентоксифиллином повышает риск развития кровотечения.

Пробенецид уменьшает плазменный клиренс и объем распределения кеторолака, повышает его концентрацию в плазме крови и увеличивает период его полу вы ведения.

Совместное применение кеторолака с вальпроатом натрия вызывает нарушение агрегации тромбоцитов.

При применении кеторолака с другими нефротоксическими лекарственными средствами (в том числе с препаратами золота) повышается риск развития нефротоксичности. Совместное применение с парацетамолом повышает нефротоксичность кеторолака.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают клиренс кеторолака и повышают его концентрацию в плазме крови.

Совместное применение кеторолака с метотрексатом повышает гепато- и нефротоксичность метотрексата. Совместное применение кеторолака и метотрексата возможно только при применении низких доз последнего. Возможно уменьшение клиренса метотрексата (необходимо контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови).

На фоне применения кеторолака возможно уменьшение клиренса лития, увеличение его концентрации в плазме крови, и усиление иоксического действия лития. Одновременное применение с солями лития противопоказано.

Кеторолак снижает эффект гипотензивных и диуретических препаратов (снижается синтез простагландинов в почках).

Кеторолак усиливает эффект наркотических анальгетиков. При комбинировании с опиоидными анальгетиками дозы последних могут быть существенно снижены.

Кеторолак усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов, в связи с чем необходим перерасчет дозы указанных препаратов.

Кеторолак повышает концентрацию в плазме крови верапамила и нифедипина.

Одновременное применение НПВП и мифепристона может снижать эффективность мифепристона. НПВП не рекомендуется применять в течение 8-12 дней после применения мифепристона.

Одновременное применение НПВП и циклоспорина увеличивает риск развития нефротоксичности.

Одновременное применение НПВП и антибиотиков хинолонового ряда увеличивает риск развития судорог.

Одновременное применение НПВП и такролимуса увеличивает риск развития нефротоксичности.

Одновременное применение НПВП и зидовудина увеличивает риск развития гематологической токсичности.

При одновременном применении с дигоксином кеторолак не нарушает связывание дигоксина с белками плазмы крови. Терапевтические концентрации дигоксина не влияют на связывание кеторолака с белками плазмы крови.

Антацидные средства не влияют на всасывание кеторолака.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности кеторолака.

Меры предосторожности

Перед применением препарата необходимо выяснить вопрос о предшествующей аллергии на препарат или другие НПВП. Из-за риска развития аллергических реакций приём первой дозы проводят под тщательным наблюдением врача.

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и увеличивает время свёртываемости крови. Влияние на агрегацию тромбоцитов прекращается через 24–48 часов после приёма препарата.

Пациентам с нарушением свёртывания крови назначают препарат только при постоянном контроле числа тромбоцитов, что особенна важно в постоперационном периоде, когда требуется тщательный контроль гемостаза.

Гиповолемия повышает риск развития нефротоксических побочных реакций.

При необходимости можно применять в комбинации с наркотическими анальгетиками.

Не применять с парацетамолом более 2 дней.

Риск развития нежелательных реакций возрастает при удлинении курса лечения и повышении пероральной дозы кеторолака более 40 мг/сутки.

Одновременный приём кеторолака с пробенецидом, пентоксифиллином, ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП (включая ингибиторы циклооксигеназы-2), солями лития, антикоагулянтами (включая варфарин и гепарин) противопоказан.

Противопоказано применение кеторолака для профилактического обезболивания перед и во время обширных оперативных вмешательств из-за высокого риска кровотечения.

Кеторолак не рекомендуется применять в качестве средства для премедикации и поддерживающей анестезии.

При применении кеторолака сообщалось о случаях задержки жидкости, повышении артериального давления и отёках.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией.

Одновременное применение кеторолака с другими НПВП может приводить к таким нарушениям, как декомпенсация сердечной недостаточности и повышение артериального давления.

По данным клинических исследований, использование некоторых НПВП в высоких дозах может привести к увеличению риска артериальных тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда, инсульт). Несмотря на то, что о подобных осложнениях не сообщалось при применении кеторолака, существующих данных недостаточно для исключения риска таких осложнений.

Для снижения риска развития НПВП-индуцированной гастропатии рекомендовано применение антацидных лекарственных средств, мизопростола, а также препаратов, снижающих желудочную секрецию (блокаторов Щ-рецепторов гистамина, ингибиторов протоновой помпы). Для снижения риска развития нежелательных явлений следует применять минимальную эффективную дозу кеторолака минимально возможным коротким курсом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения возможно развитие побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (сонливость, головокружение, головная боль), что снижает скорость психических и двигательных реакций и поэтому необходимо воздерживаться от вождения транспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.