Лазертиниб

Лазертиниб — противоопухолевый препарат, ингибитор тирозинкиназы EGFR третьего поколения. Проявляет мощное необратимое ингибирование против EGFR с одиночными мутациями (Del19, L858R, Exon20ins и т. д.) и двойными мутациями (Del19/T790M или L858R/T790M).

EGFR относится к семейству рецепторных тирозинкиназ и широко используется в качестве мишени для лечения рака лёгких. Блокирование EGRF приводит к подавлению пролиферации и выживания опухолевых клеток.

Делеции экзона 19 EGFR и мутации замены экзона 21 L858R ингибируются при более низких концентрациях, чем EGFR дикого типа.

Противоопухолевая активность продемонстрирована на клетках человеческого НМРЛ и моделях ксенотрансплантатов у мышей с делециями экзона 19 EGFR или мутациями замещения EGFR L858R.

Комбинированная терапия лазертинибом и амивантамабом увеличивает противоопухолевую активность in vivo по сравнению с каждым из активных веществ по отдельности в моделях ксенотрансплантатов человеческого НМРЛ на мышах с мутацией EGFR L858R.

Абсорбция

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max), медиана: 2–4 часа.

Время достижения равновесного состояния AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») (двукратное накопление) — 15 суток.

Фармакокинетические параметры клинически не различаются после приёма пищи с высоким содержанием жиров.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 2680 л.

Связь с белками плазмы — 99,2 %.

Биотрансформация

В основном метаболизируется путём конъюгации глутатиона (ферментативно через глутатион-S-трансферазу или неферментативно) и CYP3A4.

Период полувыведения (T_½) — 3,7 суток.

Клиренс (Cl) — 36,4 л/час.

Выделение после однократной дозы радиоактивной метки:

• с фекалиями 86 % (<5 % в неизменном виде);
• с мочой 4 % (<0,2 % в неизменном виде).

Немелкоклеточный рак лёгких.

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении лазертиниба у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, лазертиниб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Применение лазертиниба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому лазертиниб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 3 недель после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Данные экспериментальных исследований, проведённые на животных

Пероральное введение беременным кроликам в период органогенеза было связано с материнской токсичностью и эмбриофетальной токсичностью (например, пороками развития скелета позвонков и черепа) при ~0,5-кратном воздействии на человека на основе AUC при рекомендуемой дозе.

У беременных крыс наблюдалась материнская токсичность и снижение массы тела плода при ~4-кратном воздействии на человека на основе AUC при рекомендуемой дозе.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии лазертинибом и, как минимум, в течение 3 недель после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции лазертиниба в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии лазертинибом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии лазертинибом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения лазертинибом и в течение как минимум 3 месяцев после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

На основании результатов исследований на животных фертильность может быть нарушена как у мужчин, так и у женщин.

Эффекты обратимы у самок. Эффекты на яички самцов в исследованиях на животных необратимы в течение 2-недельного периода восстановления.

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — не изучено.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — коррекция дозы не рекомендуется.

Тяжёлая или терминальная стадия почечной недостаточности — данные отсутствуют.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

Показан в сочетании с амивантамабом для первой линии терапии местнораспространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгких (НМРЛ) с делециями экзона 19 рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или мутациями замещения экзона 21 L858R.

240 мг в сутки (независимо от приёма пищи) + амивантамаб (доза рассчитывается на основе исходной массы тела) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Дозировка амивантамаба при весе <80 кг:

• Неделя 1, день 1: 350 мг внутривенно × 1 доза;
• Неделя 1, день 2: 700 мг внутривенно × 1 доза;
• Недели 2–4: 1050 мг внутривенно еженедельно;
• Неделя 5 и далее: 1050 мг внутривенно каждые 2 недели.

Дозировка амивантамаба при весе ≥80 кг:

• Неделя 1, день 1: 350 мг внутривенно × 1 доза;
• Неделя 1, день 2: 1050 мг внутривенно × 1 доза;
• Недели 2–4: 1400 мг внутривенно еженедельно;
• Неделя 5 и далее: 1400 мг внутривенно каждые 2 недели.

Применять перед амивантамабом, если они назначаются в тот же день.

Изменения дозировки

Рекомендуемое снижение дозы при нежелательных реакциях:

• Первое снижение: 160 мг перорально 1 раз в день.
• Второе снижение: 80 мг перорально 1 раз в день.
• Третье снижение: прекратить терапию.

Управление и корректировка дозировки при побочных реакциях:

• Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО)

  ◦ Степень 2 или 3: приостановить приём лазертиниба и амивантамаба. Начать антикоагулянтную терапию по клиническим показаниям и возобновить приём лазертиниба и амивантамаба в той же дозировке (по усмотрению поставщика медицинских услуг).

  ◦ Степень 4 или рецидивирующая степень 2 или 3, несмотря на терапевтический уровень антикоагуляции: прекратить приём лазертиниба и окончательно прекратить приём амивантамаба. Начать лечение антикоагулянтами по клиническим показаниям и возобновить приём лазертиниба в той же дозировке.

• Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)/пневмонит

  ◦ Любая степень: при подозрении на ИЛЗ/пневмонит отложить приём лазертиниба и амивантамаба. При подтверждении ИЛЗ/пневмонита отменить лазертиниб и амивантамаб навсегда.

• Дерматологическая токсичность (например, угревой дерматит, зуд, сухость кожи)

  ◦ Степень 1: начать соответствующую поддерживающую терапию.

  ◦ Степень 2: начать соответствующую поддерживающую терапию. Уменьшить дозу амивантамаба и продолжить приём лазертиниба в той же дозе, если улучшения не наступит через 2 недели. Повторно оценивать состояние каждые 2 недели и уменьшать дозу лазертиниба, если улучшения не наступит. Возобновить приём лазертиниба в предыдущей дозе, когда токсичность уменьшится до ≤1 степени.

  ◦ Степень 3: приостановить приём лазертиниба и амивантамаба и начать соответствующую поддерживающую терапию. Возобновить приём лазертиниба в той же дозе или рассмотреть возможность снижения дозы и возобновить приём амивантамаба в сниженной дозе, когда токсичность уменьшится до ≤2 степени. Окончательно прекратить приём лазертиниба и амивантамаба, если через 2 недели не наступит улучшение.

  ◦ Степень 4 (например, тяжёлые буллёзные, волдыри или шелушащиеся кожные заболевания): начать соответствующую поддерживающую терапию, отложить приём лазертиниба до тех пор, пока токсичность не уменьшится до степени ≤2 или исходного уровня, и окончательно прекратить приём амивантамаба. Возобновить приём лазертиниба в сниженной дозе, когда токсичность уменьшится до степени ≤2.

• Другие побочные реакции

  ◦ Степень 3 или 4: приостановить приём лазертиниба и амивантамаба до тех пор, пока нежелательная реакция не уменьшится до степени ≤1 или исходного уровня. Возобновить приём лазертиниба и амивантамаба в сниженной дозе или возобновить приём одного лазертиниба. Рассмотреть возможность окончательного прекращения приёма лазертиниба и амивантамаба, если побочная реакция не исчезнет в течение 4 недель.

Примечание

Для предотвращения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) следует проводить профилактическое применение антикоагулянтов в течение первых 4-х месяцев лечения.

Доза может быть изменена из-за побочных реакций.

>50 %

Все оценки

• снижение уровня альбумина (89 %);
• сыпь (86 %);
• токсичность для ногтей (71 %);
• повышение уровня АЛТ (65 %);
• реакция, связанная с инфузией (63 %);
• повышение уровня АСТ (52 %);
• снижение количества тромбоцитов (52 %).

>10–50 %

Все оценки

• боль в опорно-двигательном аппарате (47 %);
• снижение уровня гемоглобина (47 %);
• повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) (45 %);
• стоматит (43 %);
• отёк (43 %);
• снижение кальция, исправлено (41 %);
• повышение ГГТ (39 %);
• снижение уровня натрия (38 %);
• снижение уровня лейкоцитов (38 %);
• венозная тромбоэмболия (36 %);
• парестезия (35 %);
• усталость (32 %);
• диарея (31 %);
• снижение калия (30 %);
• запор (29 %);
• COVID-19 (26 %);
• повышение креатинина (26 %);
• кровотечение (25 %);
• снижение уровня магния (25 %);
• зуд (24 %);
• снижение аппетита (24 %);
• тошнота (21 %);
• кашель (19 %);
• глазная токсичность (16 %);
• снижение нейтрофилов (15 %);
• головокружение (14 %);
• одышка (14 %);
• головная боль (13 %);
• рвота (12 %);
• пирексия (12 %);
• боль в животе (11 %);
• конъюнктивит (11 %).

3 или 4 класс

• сыпь (26 %);
• венозная тромбоэмболия (11 %);
• токсичность для ногтей (11 %);

1–10 %

Все оценки

• геморрой (10 %);
• бессонница (10 %);
• ИЛЗ/пневмонит (3,1 %);

3 или 4 класс

• снижение уровня альбумина (8 %);
• повышение уровня АЛТ (7 %);
• снижение уровня натрия (7 %);
• реакция, связанная с инфузией (6 %);
• снижение уровня калия (5 %);
• усталость (3,8 %);
• повышение уровня АСТ (3,8 %);
• снижение уровня гемоглобина (3,8 %);
• повышение уровня ГГТ (2,6 %);
• повышенное содержание магния (2,6 %);
• диарея (2,6 %);
• отёк (2,6 %);
• стоматит (2,4 %);
• боль в опорно-двигательном аппарате (2,1 %);
• парестезия (1,7 %);
• COVID-19 (1,7 %);
• одышка (1,7 %);
• снижение кальция, скорректировано (1,4 %);
• снижение нейтрофилов (1,4 %);
• тошнота (1,2 %);
• ИЛЗ/пневмонит (1,2 %);
• сухая кожа (1 %);
• кровотечение (1 %);
• снижение аппетита (1 %);
• снижение уровня лейкоцитов (1 %).

<1 %

3 или 4 класс

• глазная токсичность;
• конъюнктивит;
• головная боль;
• геморрой;
• рвота;
• зуд;
• снижение количества тромбоцитов;
• повышенный уровень креатинин;
• снижение уровня магния;
• повышение щелочной фосфатазы (ЩФ).

Другие серьёзные побочные реакции

• пневмония (4 %);
• плевральный выпот (2,1 %).

Совместное применение с сильными и умеренными индукторами CYP3A4 может снизить воздействие лазертиниба и снизить эффективность терапии — рекомендуется избегать сочетания.

При совместное применении лазертиниба с некоторыми субстратами CYP3A4 необходим мониторинг нежелательных реакций субстрата CYP3A4. Необходимо следовать рекомендациям для субстратов CYP3A4, которые взаимодействуют со слабыми ингибиторами 3A4.

Совместное введение с субстратами BCRP необходим мониторинг нежелательных реакций субстрата BCRP. Необходимо следовать рекомендациям для субстратов BCRP.

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО)

• Серьёзные и фатальные случаи венозной тромбоэмболии (например, тромбоз глубоких вен [ТГВ] и тромбоэмболия лёгочной артерии [ТЭЛА]) зарегистрированы при терапии лазертинибом и амивантамабом.
• Медианное время до начала ВТЭ: 84 дня (диапазон 6–777).
• Профилактическая антикоагуляция в течение первых 4 месяцев лечения. Рассмотреть возможность прекращения лечения, если в течение первых 4 месяцев не появятся признаки или симптомы ВТЭ.
• Не рекомендуется использовать антагонисты витамина K.
• Рекомендуется контроль признаков и симптомов ВТЭ и лечение по показаниям.
• Приостановить приём, уменьшить дозу или прекратить приём лазертиниба и амивантамаба в зависимости от тяжести заболевания.

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)/пневмонит

• ИЛЗ/пневмонит может возникнуть при терапии лазертинибом и амивантамабом; зарегистрирован случай летального исхода.
• Необходим мониторинг пациентов на предмет появления новых или ухудшения симптомов.
• Приостановить или прекратить лечение в случае подозрения или подтверждения наличия ИЛЗ/пневмонии.

Дерматологическая токсичность

• Тяжёлая сыпь (например, угревой дерматит, зуд, сухость кожи) отмечена при терапии лазертинибом и амивантамабом.
• Медианное время до появления сыпи: 14 дней (диапазон: 1–556).
• При возникновении рекомендуется наносить смягчающий крем, не содержащий спирта (например, изопропанола, этанола), и ограничить пребывание на солнце во время лечения и в течение 2 месяцев после него.
• Рекомендуется носить защитную одежду, используйте солнцезащитный крем широкого спектра действия с защитой от УФА/УФБ и рассмотреть другие профилактические меры (например, приём пероральных антибиотиков) для снижения риска дерматологической токсичности.
• При развитии токсичности начать соответствующую поддерживающую терапию (например, местные кортикостероиды и местные и/или пероральные антибиотики).
• Приостановить приём, уменьшить дозу или прекратить приём лазертиниба и амивантамаба в зависимости от тяжести заболевания.
• Незамедлительно проконсультироваться с дерматологом или направите пациента к дерматологу в случае сильной сыпи, нетипичного внешнего вида или распределения или отсутствия улучшения в течение 2 недель.

Глазная токсичность

• При терапии лазертинибом и амивантамабом может возникнуть токсичность для глаз (например, кератит).
• Незамедлительно направить пациента к офтальмологу при появлении новых или ухудшении имеющихся глазных симптомов.
• Приостановить приём, уменьшить дозу или прекратить приём лазертиниба и амивантамаба в зависимости от тяжести заболевания

Эмбрио-фетальная токсичность

• При использовании во время беременности может быть нанесён вред плоду.
• Информировать беременных пациенток о потенциальном риске для плода.
• Эффективная контрацепция рекомендуется во время и после терапии женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, имеющим партнёрш репродуктивного возраста.

⚠ Может нанести вред плоду. Пациенты с репродуктивным потенциалом должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию. Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01EB09

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)