Лизиноприл

Лизиноприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) уменьшает образование ангиотензина Ⅱ из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина Ⅱ ведёт к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Понижает общее периферическое сосудистое сопротивление, артериальное давление, преднагрузку, давление в лёгочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объёма крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у больных с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензин-альдостероновые системы.

При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Уменьшает число случаев внезапной смерти, уменьшает вероятность развития повторного инфаркта миокарда, нарушений коронарного кровотока и возникновения ишемии миокарда.

Начало действия — через 1 час. Максимальный антигипертензивный эффект определяется приблизительно через 6–7 часов и сохраняется в течение 24 часов. Продолжительность эффекта зависит также от величины дозы. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1–2 месяца. При резкой отмене препарата не наблюдали выраженного повышения артериального давления.

Помимо снижения артериального давления лизиноприл уменьшает альбуминурию. У больных с гипергликемией способствует нормализации функции повреждённого гломерулярного эндотелия.

Лизиноприл не влияет на содержание глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Абсорбция

После приёма внутрь около 25 % лизиноприла всасывается из желудочно-кишечного тракта. Приём пищи не влияет на абсорбцию препарата. Абсорбция составляет в среднем 30 %, биодоступность — 29 %.

Распределение

Почти не связывается с белками плазмы крови. Максимальная плазменная концентрация (90 нг/мл) достигается через 7 часов. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая.

Метаболизм

Лизиноприл не биотрансформируется в организме.

Выведение

Выводится почками в неизменённом виде. Период полувыведения (T_½) составляет 12 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью абсорбция и клиренс лизиноприла снижены.

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации лизиноприла в несколько раз превышают концентрации в плазме крови у здоровых добровольцев, причём отмечается увеличение времени достижения C_max и увеличение T_½.

У пациентов пожилого возраста C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста.

• Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для пациентов, принимающих сердечные гликозиды и/или диуретики);
• раннее лечение острого инфаркта миокарда в составе комбинированной терапии (в первые 24 часа со стабильными показателями гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности);
• диабетическая нефропатия (снижение альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом I типа с нормальным артериальным далвением и у пациентов с сахарным диабетом II типа с артериальной гипертензией).

• Повышенная чувствительность к лизиноприлу и другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отёк в анамнезе, в том числе и от применения ингибиторов АПФ;
• наследственный отёк Квинке;
• идиопатический ангионевротический отёк;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²).

• Тяжёлые нарушения функции почек;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией;
• состояние после трансплантации почки;
• азотемия;
• гиперкалиемия;
• аортальный стеноз;
• митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• артериальная гипотензия;
• цереброваскулярные заболевания (в том числе недостаточность мозгового кровообращения);
• ишемическая болезнь сердца;
• хроническая сердечная недостаточность;
• аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в том числе склеродермия, системная красная волчанка);
• угнетение костномозгового кроветворения;
• диета с ограничением поваренной соли;
• гиповолемические состояния (в том числе в результате диареи, рвоты);
• пожилой возраст;
• гемодиализ с использованием высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (AN69®);
• одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и лития;
• сахарный диабет;
• хирургическое вмешательство/общая анестезия;
• десенсибилизирующая терапия;
• аферез ЛПНП;
• пациенты негроидной расы.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения лизиноприла при беременности не проведено. Лизиноприл проникает через плаценту.

При диагностировании беременности приём лизиноприла следует прекратить как можно раньше.

При приёме ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода, лизиноприл, который воздействует непосредственно на РААС, нельзя применять во время беременности. Данных о негативных влияниях лизиноприла на плод в случае применения в I триместре нет.

В период лечения лизиноприлом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение лизиноприла во время беременности противопоказано.

Если лизиноприл применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

За новорождёнными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения артериального давления, олигурии, гиперкалиемии.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения лизиноприла в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли лизиноприл в грудное молоко. Экспериментальные исследования выявили выделение лизиноприла в молоко лактирующих животных.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, функции почек, переносимости лизиноприла и лекарственной формы.

Начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки. Поддерживающие дозы 5–20 мг.

Частота побочных эффектов: очень часто (1/10 и более); часто (1/100 и более, менее 1/10); нечасто (1/1 000 и более, менее 1/100); редко (1/10 000 и более, менее 1/1 000), очень редко (менее 1/10 000).

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: головокружение, головная боль (у 5–6 % пациентов), слабость, диарея, сухой, кашель (3 %), тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, кожная сыпь, боль в груди (1–3 %).

Со стороны иммунной системы

Нечасто (0,1 %) — ангионевротический отёк (лицо, губы, язык, гортань или надгортанник, верхние и нижние конечности), фотосенсибилизация; редко — интерстициальный ангионевротический отёк (отёк интерстициальной ткани лёгких без выхода транссудата в просвет альвеол), синдром, включающий в себя ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), появление антинуклеарных антител.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — выраженное снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия; нечасто — нарушения ритма сердца, тахикардия, брадикардия, усугубление симптомов хронической сердечной недостаточности, боль в груди; редко — сердцебиение, инфаркт миокарда, цереброваскулярный инсульт у больных с повышенным риском заболевания, вследствие выраженного снижения артериального давления.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — повышенная утомляемость, сонливость; нечасто — парестезии, судорожные подёргивания мышц конечностей и губ; редко — астения, лабильность настроения, спутанность сознания.

Со стороны системы кроветворения

Нечасто — лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, при длительном лечении небольшое снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, эритроцитопения.

Со стороны дыхательной системы

Сухой кашель, одышка, бронхоспазм.

Лабораторные показатели

Гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперкреатининемия, азотемия, гиперурикемия, гипербилирубинемия, повышение активности «печёночных» ферментов, особенно при наличии в анамнезе заболеваний почек, сахарного диабета, и реноваскулярной гипертензии.

Со стороны пищеварительной системы

Редко — сухость слизистой оболочки полости рта, анорексия, диспепсия, изменения вкуса, боли в животе, панкреатит, гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны кожных покровов

Редко — крапивница, повышенное потоотделение, кожный зуд, алопеция, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны мочевыделительной системы

Редко — нарушение функции почек, олигурия, анурия, острая почечная недостаточность, уремия, протеинурия.

Прочие

Миалгия, васкулит, артралгия, лихорадка, снижение потенции, нарушение развития плода.

Симптомы

Возникают при приёме однократной дозы 50 мг — выраженное снижение артериального давления, сухость слизистой оболочки полости рта, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность.

Лечение

Симптоматическая терапия, внутривенное введение, жидкости, контроль артериального давления, контроль и нормализация водно-электролитного баланса. Специфический антидот неизвестен.

Лизиноприл может быть удалён из организма с помощью гемодиализа.

При одновременном применении лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, циклоспорином повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при нарушенной функции почек, поэтому их можно совместно применять только при регулярном контроле содержания калия в сыворотке крови и функции почек.

Одновременное применение с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, диуретиками и другими гипотензивными средствами усиливает выраженность антигипертензивного действия.

Лизиноприл замедляет выведение препаратов лития. Поэтому при совместном применении необходимо регулярно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Антациды и колестирамин снижают всасывание лизиноприла в желудочно-кишечном тракте.

Гипогликемические средства (инсулин, гипогликемические средства для приёма внутрь)

Применение ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект инсулина и гипогликемических средств для приёма внутрь вплоть до развития гипогликемии. Как правило, это наблюдается в первые недели проведения одновременной терапии и у пациентов с нарушением функции почек.

Нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2), эстрогены, адреномиметики

Снижают антигипертензивный эффект лизиноприла. Одновременное применение ингибиторов АПФ и нестероидных противовоспалительных препаратов может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости, и рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат) внутривенно описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение артериального давления.

Совместное применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может приводить к выраженной гипонатриемии.

Совместное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками может приводить к лейкопении.

Двойная блокада РААС

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и артериального давления.

Одновременное применение противопоказано

Алискирен

У пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин) возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Эстрамустин

Одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отёк.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать артериальное давление и в случае необходимости — дозировку антигипертензивных средств.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, витаглиптин)

Совместное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отёка вследствие подавления активности ДПП-4 глиптином.

Симпатомиметики

Могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики и средства для общей анестезии

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может приводить к усилению антигипертензивного действия.

Симптоматическая гипотензия

Чаще всего выраженное снижение артериального давления возникает при снижении объёма циркулирующей жидкости, вызванной терапией диуретиками, уменьшением поваренной соли в пище, диализом, диареей или рвотой.

На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается, что одновременный приём ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и инсулина, а также гипогликемических средств для приёма внутрь может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развитая наблюдается в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с сахарным диабетом требуется тщательный контроль гликемии, особенно во время первого месяца терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента.

У больных хронической сердечной недостаточностью с одновременной почечной недостаточностью или без неё возможно выраженное снижение артериального давления. Она чаще выявляется у больных с тяжёлой стадией хронической сердечной недостаточности как следствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких больных лечение лизиноприлом надо начинать под строгим контролем врача (с осторожностью проводить подбор дозы препарата и диуретиков).

Подобных правил надо придерживаться при назначении больным ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для 1 приёма следующей дозы препарата.

При применении лизиноприла у некоторых больных с хронической сердечной недостаточностью, но с нормальным или пониженным артериальным давлением, может отмечаться снижение артериального давления, что обычно не является причиной для прекращения лечения.

До начала лечения лизиноприлом по возможности следует нормализовать содержание натрия и/или восполнить потерянный объём циркулирующей жидкости. Необходим тщательный контроль приёма первой дозы лизиноприла.

В случае стеноза почечной артерии (в особенности при двустороннем стенозе или при наличии стеноза артерии единственной почки), а также при недостаточности кровообращения вследствие недостатка натрия и/или жидкости, применение лизиноприла может привести к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, которая обычно оказывается необратимой после отмены препарата.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Лизиноприл, как и другие ингибиторы АПФ, должен с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также пациентам с митральным стенозом.

При остром инфаркте миокарда

Показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы). Лизиноприл возможно применять совместно с внутривенным введением или с применением терапевтических трансдермальных систем нитроглицерина.

У пациентов, принимающих препарат, при проведении десенсибилизации на гименоптеру крайне редко возможно появление угрожающей жизни анафилактоидной реакции. Необходимо, временно прекратить лечение препаратом перед началом курса десенсибилизации.

В редких случаях при приёме препарата во время афереза липопротеинов низкой плотности возможно развитие анафилактоидной реакции. Для предупреждения развития таких реакций следует отменить приём препарата перед каждой процедурой афереза.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

При обширных хирургических вмешательствах, а также при применении других лекарственных средств, вызывающих снижение артериального давления, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина Ⅱ, может вызывать выраженное непрогнозируемое снижение артериального давления.

Пожилой возраст

У больных пожилого возраста рекомендованная терапевтическая доза может привести к более высоким концентрациям препарата в крови, поэтому при определении дозы требуется особая осторожность.

Поскольку нельзя исключить потенциальный риск возникновения агранулоцитоза, требуется периодический контроль картины крови. При применении препарата в условиях диализа с полиакрил-нитрил-мембраной может возникать анафилактический шок, поэтому рекомендуется либо другой тип мембраны для диализа, либо назначение других гипотензивных средств.

Гемодиализ

У пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например AN69®), были отмечены случаи развития анафилактических реакций на фоне терапии ингибиторами АПФ. Следует избегать назначения ингибиторов АПФ при использовании подобного типа мембран.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приёма ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует применять лизиноприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приёма иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжёлые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении лизиноприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например боль в горле, лихорадка).

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении процедуры афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии, например ядом перепончатокрылых насекомых. Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать применения ингибиторов АПФ пациентам, получающим иммунотерапию пчелиным ядом. Тем не менее, данной реакции можно избежать путём временной отмены ингибитора АПФ до начала процедуры десенсибилизации.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отёк

При приёме ингибиторов АПФ, в том числе и лизиноприла, в редких случаях и в любом периоде терапии может наблюдаться развитие ангионевротического отёка лица, верхних и нижних конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани. При появлении симптомов приём препарата должен быть немедленно прекращён, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отёка не исчезнут полностью. Если отёк затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отёк, сопровождающийся отёком гортани, может привести к летальному исходу. Отёк языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия, в том числе подкожное введение эпинефрина и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

У пациентов с отёком Квинке в анамнезе, не связанным с приёмом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приёме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отёк кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отёка лица и при нормальном уровне C1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшной области, УЗИ-исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приёма ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отёка кишечника.

Трансплантация почки

Данные о применении лизиноприла у пациентов после трансплантации почки отсутствуют.

Этнические различия

Следует учитывать, что у пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отёка более высок. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективен в отношении снижения артериального давления у пациентов негроидной расы.

Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Нарушение функции печени

В редких случаях на фоне приёма ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печёночных ферментов на фоне приёма ингибиторов АПФ следует прекратить приём препарата, пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Двойная блокада РААС

Сообщалось о случаях артериальной гипотензии, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность) у восприимчивых пациентов, особенно при одновременном применении с лекарственными средствами, которые влияют на эту систему. Поэтому двойная блокада РААС в результате сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется.

Сочетание с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м².

Пациенты с сахарным диабетом

При назначении лизиноприла пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приёма внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Лизиноприл следует с осторожностью применять пациентам, управляющим автотранспортом и занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты реакции в связи с опасностью развития артериальной гипотензии и головокружения.

• АТХ

  C09AA03

• Фармакологическая группа

  Ингибиторы АПФ

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I21 Острый инфаркт миокарда

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

  I50.1 Левожелудочковая недостаточность

  I50.9 Сердечная недостаточность неуточнённая

  N08.3 Гломерулярные поражения при сахарном диабете

  R77.0 Отклонение от нормы альбумина

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)