Лурбинектедин
LurbinectedinФармакологическое действие
Лурбинектедин — производное трабектедина, селективный ингибитор онкогенной транскрипции, от работы которой зависит выживаемость многих солидных опухолей. Лурбинектедин ингибирует активную транскрипцию в опухолевых клетках посредством селективного связывания с CG-богатыми ДНК-последовательностями, необратимого торможения и деградации элонгирующей РНК-полимеразы II на матрице ДНК, генерации XPF-зависимых одно- и двухцепочечных разрывов ДНК — итогом становится апоптоз раковых клеток. Молекула не затрагивает РНК-полимеразу I или митохондриальную РНК-полимеразу и не влияет на базальную транскрипцию. Лурбинектедин также оказывает селективный апоптоз-индуцирующий эффект на мононуклеарные фагоциты и ингибирует выработку воспалительных цитокинов.
Путём подавления активной транскрипции в опухолеассоциированных макрофагах (TAM) лурбинектедин сдерживает экспрессию:
- интерлейкина 6 (IL-6) и интерлейкина 8 (IL-8), индуцирующих пролиферацию опухолевых клеток;
- хемокина ССL2 и IL-6, ингибирующих иммунный ответ и активирующих иммунные контрольные точки;
- фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и IL-8, способствующих ангиогенезу.
Фармакокинетика
Всасывание
Максимальная плазменная концентрация (Cmax) — 107 мкг/мл. AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 551 мкг × ч/л.
Распределение
Vdss — 504 л. Связь с белками плазмы — около 99 %.
Метаболизм
В первую очередь метаболизируется CYP3A4.
Элиминация
Период полувыведения (T½) — 51 час. Clcr — 11 л/час. Экскреция: с фекалиями (89 %; <0,2% в неизменённом виде), с мочой (6 %; 1 % в неизменённом виде).
Показания
Мелкоклеточный рак лёгких.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — N.Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения лурбинектедина при беременности не проведено.
Внутривенное введение разовой дозы лурбинектина (приблизительно 0,2 от клинической дозы 3,2 мг/м2) беременным животным (крысы) во время органогенеза вызвало эмбриолетальность.
Основываясь на механизме действия и данных исследований репродукции животных, воздействие лурбинектина в утробе матери может нанести вред плоду.
Перед применением у женщин с репродуктивным потенциалом необходимо получить отрицательный тест на беременность.
В период лечения и как минимум в течение 6 месяцев после последней дозы лурбинектина женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.
Если лурбинектин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.
Использование лурбинектина у беременных женщин противопоказано.
Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы лурбинектина.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения лурбинектина в период грудного вскармливания не проведено.
Неизвестно проникает ли лурбинектин в человеческое грудное молоко.
Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.
Классификация
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Лурбинектедин: