Метформин + Эмпаглифлозин

Комбинированный препарат, оказывает гипогликемическое действие.

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы типа 2 с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50 % активности фермента, равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы типа 1, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

Натрийзависимый переносчик глюкозы типа 2 является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД 2) путём уменьшения реабсорбции глюкозы в почках.

Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ.

Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы типа 2 у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД 2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 часов. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца 4-недельного периода лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в день в среднем около 78 г/день. У пациентов с СД 2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приёма натощак, так и после еды.

Инсулинонезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Эффект эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния P-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркёры функции P-клеток, включая индекс HOMA-P (модель для оценки гомеостаза-P) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объёма жировой ткани и снижением массы тела. Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению артериального давления.

Метформин — препарат класса бигуанидов, гипогликемический эффект которого обеспечивается путём снижения базальной и постпрандиальной концентрации глюкозы в крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, и поэтому его приём не приводит к развитию гипогликемии.

Метформину свойственны три механизма действия:

• снижение синтеза глюкозы в печени путём ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и утилизации глюкозы клетками;
• замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу.

Метформин увеличивает транспортную ёмкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы.

Метформин в терапевтических дозах оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов: уменьшает уровень общего Хс, Хс в составе ЛПНП и триглицеридов.

Сердечно-сосудистый риск

В ходе клинического исследования изучалось влияние эмпаглифлозина на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском (учитывался один или несколько сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий, инфаркт миокарда в анамнезе или инсульт в анамнезе), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода. Дополнительными заранее определёнными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смертность, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

Эмпаглифлозин показал значимое снижение риска по первичной конечной точке (оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода). Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счёт снижения рисков сердечно-сосудистой смерти. Эмпаглифлозин снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что эмпаглифлозин снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что эмпаглифлозин существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1,82; 95 % ДИ: 1,4–2,37).

Ниже приведены положения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ комбинации.

Эмпаглифлозин

Всасывание

Эмпаглифлозин после приёма внутрь быстро всасывался, максимальная плазменная концентрация (C_max) эмпаглифлозина достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в 2 фазы. После приёма эмпаглифлозина в дозе 10 мг средняя величина AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») в период устойчивой концентрации в плазме крови составляла 1870 нмоль × ч/л, а величина C_max — 259 нмоль/л, а после применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг — 4740 нмоль × ч/л и 687 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была в целом аналогичной.

У здоровых добровольцев фармакокинетика эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 5 мг 2 раза в день, и эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 10 мг 1 раз в день, была сравнима. Общее воздействие эмпаглифлозина (AUC_ss) за 24-часовой период в случае приёма препарата в дозе 5 мг 2 раза в день и в дозе 10 мг 1 раз в день было сходным. Величина C_max эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 5 мг 2 раза в день, была ниже по сравнению с C_max эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 10 мг 1 раз в день, однако в первом случае отмечалась более высокая базальная концентрация эмпаглифлозина в плазме (C_min).

Приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение

Объём распределения (V_d) в период устойчивой концентрации в плазме крови составлял примерно 73,8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴C] связывание с эритроцитами составляло примерно 36,8 %, а с белками плазмы — 86,2 %.

Биотрансформация

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека — глюкуронидация с участием УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7). Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Элиминация

Период полувыведния (T_½) составлял примерно 12,4 часа. В случае применения эмпаглифлозина 1 раз в день устойчивая концентрация в плазме крови достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [¹⁴C] у здоровых добровольцев выводилось примерно 95,6 % дозы (через кишечник 41,2 % и почками 54,4 %). Через кишечник бóльшая часть меченого препарата выводилась в неизменённом виде. Почками в неизменённом виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика у особых популяций пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой (60<СКФ<90 мл/мин/1,73 м²), средней (30<СКФ<60 мл/мин/1,73 м²), тяжёлой (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) степени и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались соответственно примерно на 18, 20, 66 и 48 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности C_max эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и тяжёлой степени C_max эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушения функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23, 47 и 75 %, а значения C_max соответственно примерно на 4, 23 и 48 % (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

Индекс массы тела, пол, раса и возраст

Не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей не проводились.

Метформин

Всасывание

После приёма внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина, обнаруженного в кале, составляет 20–30 %. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. C_max (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме достигается через 2,5 часа. При применении в рекомендуемых дозах C_ss метформина в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляет 50–60 %. При одновременном приёме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение

Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. C_max в крови ниже C_max в плазме крови и достигается примерно за то же время. Метформин проникает в эритроциты. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний V_d составляет 63–276 л.

Биотрансформация и элиминация

Подвергается метаболизму в очень слабой степени, метаболитов в организме не обнаружено. Выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Клиренс метформина у здоровых добровольцев составляет более 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем Cl креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции. T_½ составляет приблизительно 6,5 часа.

Фармакокинетика у особых популяций пациентов

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек клиренс метформина уменьшается пропорционально Cl креатинина, соответственно, T_½ увеличивается, концентрация метформина в плазме и риск его кумуляции повышается.

Дети

При однократном применении в дозе 500 мг у детей фармакокинетические параметры метформина были сходны с таковыми у здоровых взрослых. При многократном применении в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней у детей C_max и AUC_0–t метформина были снижены примерно на 33 и 40 % соответственно по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза метформина подбирается индивидуально на основании показателей гликемического контроля, полученные данные имеют ограниченную клиническую значимость.

Препарат показан для терапии сахарного диабета типа 2 у взрослых пациентов в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля:

• при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе;
• в комбинации с другими гипогликемическими препаратами при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне их совместного применения с метформином;
• у пациентов, которые ранее получали комбинированную терапию эмпаглифлозином и метформином в виде отдельных препаратов.

• Повышенная чувствительность к эмпаглифлозину, метформину;
• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая прекома, кома;
• почечная недостаточность при СКФ <45 мл/мин/1,73 м²;
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее или рвоте);
• тяжёлые инфекционные заболевания, шок;
• клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• печёночная недостаточность;
• лактат-ацидоз;
• острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм;
• применение в течение 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст 85 лет и старше;
• детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

• Заболевания желудочно-кишечного тракта, приводящие к потере жидкости; диабетический кетоацидоз (ДКА) в анамнезе;
• почечная недостаточность средней степени тяжести (СКФ 45–59 мл/мин/1,73 м²);
• применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
• хроническая сердечная недостаточность со стабильными гемодинамическими показателями;
• диета с очень низким содержанием углеводов;
• злоупотребление алкоголем;
• заболевания поджелудочной железы в анамнезе (панкреатит или операция на поджелудочной железе) или низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы;
• при комбинированной терапии с инсулином — в случае снижения дозы инсулина;
• совместное применение с гипотензивными препаратами, диуретиками и нестероидными противовоспалительными препаратами;
• инфекции мочевыводящих путей; возраст старше 75 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения комбинации Метформин + Эмпаглифлозин при беременности не проведено.

Метформин проникает через плацентарный барьер.

Исследования эмпаглифлозина на животных выявили признаки неблагоприятных изменений почек.

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Метформин + Эмпаглифлозин в период грудного вскармливания не проведено.

Метформин экскретируется в грудное молоко.

Специальных исследований по безопасности применения эмпаглифлозина в период грудного вскармливания не проведено. Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорождённых и детей при грудном вскармливании.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

В клинических исследованиях наиболее часто сообщавшимся нежелательным явлением была гипогликемия, которая зависела от типа фоновой терапии, использовавшейся в соответствующих исследованиях, инфекции мочевыводящих и половых путей, увеличение мочеотделения. В клинических исследованиях с применением эмпаглифлозина в комбинации с метформином каких-либо дополнительных нежелательных реакций по сравнению с нежелательными реакциями, отмечавшимися при использовании отдельных компонентов, не наблюдалось. Нежелательные реакции представлены ниже (нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты.

Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000) или очень редко (<1/10 000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, которые получали монотерапию эмпаглифлозином или комбинацию эмпаглифлозин + метформин (объединённый анализ плацебо-контролируемых и постмаркетинговых исследований).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — кандидозный вагинит вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции¹, инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит и уросепсис)¹.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином); часто — жажда¹; редко — ДКА; очень редко — лактат-ацидоз¹, снижение всасывания витамина B₁₂^2,3.

Со стороны нервной системы

Часто — нарушения вкусовых ощущений².

Со стороны сосудов

Нечасто — гиповолемия¹.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — снижение аппетита^2,4, диарея^2,4, тошнота^2,4, рвота^2,4, боль в животе^2,4.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — гепатит², отклонение от нормы показателей функциональных проб печени².

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто — зуд^1,2, сыпь; нечасто — крапивница; очень редко — эритема²; частота неизвестна — ангионевротический отёк¹.

Со стороны почек

Часто — увеличение мочеотделения¹ и мочевыводящих путей; нечасто — дизурия¹.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — повышение концентрации липидов в плазме крови¹; нечасто — повышение концентрации креатинина в плазме крови/снижение СКФ, повышение гематокрита¹.

¹Нежелательные реакции, зафиксированные при монотерапии эмпаглифлозином.

²Нежелательные реакции, зафиксированные при монотерапии метформином.

³Длительное лечение метформином сопровождалось снижением всасывания витамина B12, которое в очень редких случаях могло приводить к клинически значимому дефициту витамина B₁₂, например к мегалобластной анемии;

⁴Желудочно-кишечные симптомы, такие как снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота и боль в животе, наиболее часто появлялись в самом начале терапии и спонтанно исчезали в большинстве случаев.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сравнима для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином, в комбинации с линаглиптином и метформином, для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения, в сравнении с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. В случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины + метформин (эмпаглифлозин 10 мг — 16,1 %, эмпаглифлозин 25 мг — 11,5 %, плацебо — 8,4 %) или в комбинации с инсулином + метформин (эмпаглифлозин 10 мг — 31,3 %, эмпаглифлозин 25 мг — 36,2 %, плацебо — 34,7 %) частота развития гипогликемии была выше, чем в случае использования плацебо.

Тяжёлая гипогликемия (требующая медицинского вмешательства)

Доля пациентов с тяжёлой гипогликемией была невысокой (менее 1 %) и сравнимой для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином и для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения, в сравнении с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. Частота случаев тяжёлой гипогликемии составляла 0,5; 0 и 0,5 % при применении эмпаглифлозина 10 мг, эмпаглифлозина 25 мг и плацебо соответственно на фоне терапии метформином в комбинации с инсулином. При применении эмпаглифлозина на фоне терапии метформином в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, а также на фоне терапии метформином в комбинации с линаглиптином ни одного случая тяжёлой гипогликемии не наблюдалось.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития инфекций мочевыводящих путей в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином была выше (8,8 %), чем в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (6,6 %) или плацебо в комбинации с метформином (7,8 %). Также как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у пациентов, с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Тяжесть инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Об инфекциях мочевыводящих путей чаще сообщалось у женщин, получавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином, чем у женщин, получавших плацебо; этого не наблюдалось в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином. Частота инфекций мочевыводящих путей у мужчин была небольшой и схожей в лечебных группах.

Генитальные инфекции

Частота развития таких нежелательных явлений как кандидозный вагинит, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции, была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (4 %) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (3,9 %), чем при применении плацебо или плацебо в комбинации с метформином (1,3 %). Эти различия в частоте были менее заметными у мужчин. Нежелательные реакции со стороны половых органов были лёгкой и средней степени тяжести.

Увеличение мочеотделения

Частота случаев увеличенного мочеотделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (3 %) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (2,9 %), чем в случае применения плацебо в комбинации с метформином (1,4 %). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином, и в группе пациентов, принимавших плацебо в комбинации с метформином (менее 1 %). Интенсивность увеличенного мочеотделения была лёгкой или умеренной.

Гиповолемия

Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением артериального давления, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) при применении эмпаглифлозина в комбинации с метформином была низкой или сопоставимой с плацебо (эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином (0,6 %), эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином (0,3 %), плацебо в комбинации с метформином (0,1 %). Глюкозурический эффект эмпаглифлозина сопровождается осмотическим диурезом, который может оказывать влияние на состояние гидратации пациентов в возрасте 75 лет и более. У пациентов в возрасте >75 лет об уменьшении объёма циркулирующей крови в качестве нежелательного явления сообщалось в одном случае (этот пациент получал эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином).

Снижение СКФ и повышение концентрации креатинина в крови

Общая частота снижения СКФ и повышения концентрации креатинина в крови были схожи при применении эмпаглифлазина и плацебо с метформином (повышение концентрации креатинина в крови: эмпаглифлазин 10 мг — 0,5 %, эмпаглифлазин 25 мг — 0,1 %, плацебо — 0,4 %; снижение СКФ: эмпаглифлазин 10 мг — 0,1 %, эмпаглифлазин 25 мг — 0 %, плацебо — 0,2 %).

Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг — 0,02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг — 0,02 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчётной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг — 1,46 мл/мин/1,73 м², эмпаглифлозин в дозе 25 мг — 2,05 мл/мин/1,73 м²). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приёма препарата.

Симптомы

Во время проведения контролируемых клинических исследований при однократном приеме эмпаглифлозина в дозе 800 мг (в 32 раза превышавшей максимальную суточную дозу) здоровыми добровольцами препарат переносился хорошо. Опыта применения препарата в дозе, превышающей 800 мг, нет. При применении метформина в дозах, достигавших 85 г, гипогликемия не наблюдалась, однако в ряде случаев это привело к развитию лактат-ацидоза. Значительная передозировка метформина или наличие сопутствующих факторов риска может привести к лактат-ацидозу. Лактоацидоз относится к категории неотложных медицинских ситуаций, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения. Самым эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ; возможность выведения эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалась.

Исследований по лекарственным взаимодействиям комбинации Метформин + Эмпаглифлозин не проводилось. Однако проводились фармакокинетические исследования по лекарственным взаимодействиям компонентов препарата: эмпаглифлозина и метформина.

Эмпаглифлозин

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

При совместном применении эмпаглифлозина с инсулином и стимуляторами секреции инсулина, такими как производные сульфонилмочевины, может повышаться риск возникновения гипогликемии. В связи с этим необходимо снижать дозы инсулина и стимуляторов секреции инсулина при применении в комбинации с эмпаглифлозином для снижения риска возникновения гипогликемии.

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путём метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7). Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Способность эмпаглифлозина, применяемого в терапевтических дозах, обратимо ингибировать или инактивировать основные изоферменты CYP450 или UGT1A1 невелика. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT1A1, считаются маловероятными. Эмпаглифлозин является субстратом для P-gp и BCRP, но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами для P-gp, маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (OAT1) и органических катионных переносчиков 2 (OCT2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.

Взаимодействие эмпаглифлозина и индукторов ферментов семейства UGT не изучалось. Совместное применение эмпаглифлозина с индукторами ферментов семейства UGT не рекомендуется в связи с потенциальным риском снижения эффективности эмпаглифлозина.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo

Фармакокинетика эмпаглифлозина не изменяется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59, 35 и 53 % соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов.

Метформин

Совместное применение противопоказано

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

На фоне функциональной печёночной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать развитие лактат-ацидоза. Лечение препаратом Синджарди необходимо отменить, в зависимости от функции почек, за 48 часов до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 часов после при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Совместное применение не рекомендуется

Алкоголь

При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактат-ацидоза, особенно в случае недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты или печёночной недостаточности. Во время приёма препарата следует избегать приёма алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Субстраты транспортёра органических катионов 1 и 2 (OCT1 и OCT2)

Метформин является субстратом органических катионов OCT1 и OCT2. При совместном применении с метформином:

• ингибиторы OCT1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;
• индукторы OCT1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и усилить его гипогликемическое действие;
• ингибиторы OCT2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови;
• ингибиторы OCT1 и OCT2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол

Не рекомендуется одновременный приём даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приёма последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин

При приёме в больших дозах (100 мг в день) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приёма последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

ГКС системного и местного действия

Снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приёма последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики

Одновременный приём петлевых диуретиков может привести к развитию лактат-ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

Назначаемые в виде инъекций β2-адреномиметики

Повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных препаратов может потребоваться более частый контроль содержания глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные средства, за исключением ингибиторов АПФ

Могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

Нифедипин

Повышает абсорбцию и C_max метформина.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как производные сульфонилмочевины, могут повышать риск возникновения гипогликемии. В связи с этим необходимо снижать дозы инсулина и стимуляторов секреции инсулина при применении в комбинации с метформином для снижения риска возникновения гипогликемии.

Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, БКК, левотироксин натрия.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактат-ацидоза.

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропранолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Препарат не рекомендуется применять пациентам с СД 1.

ДКА

При применении эмпаглифлозина сообщалось о случаях ДКА, серьёзного и опасного для жизни состояния, в том числе со смертельным исходом, требующего срочной госпитализации. В некоторых из этих случаев проявления ДКА были атипичными и выражались лишь в умеренном повышении концентрации глюкозы в крови, не более 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Риск развития ДКА должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость. Если такие симптомы развиваются, пациенты должны быть незамедлительно обследованы для исключения кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови.

При подозрении на ДКА комбинацию Метформин + Эмпаглифлозин следует отменить, обследовать пациента и незамедлительно назначить лечение.

Более высокий риск развития ДКА при приёме комбинации Метформин + Эмпаглифлозин возможен у пациентов, находящихся на диете с очень низким содержанием углеводов (так как эта комбинация может дополнительно увеличить образование кетоновых тел), пациентов с острым заболеванием, пациентов с заболеваниями поджелудочной железы, предполагающими дефицит инсулина (например, СД 1, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), при снижении дозы инсулина (включая неэффективную работу инсулиновой помпы), пациентов, злоупотребляющих алкоголем, пациентов с тяжёлой дегидратацией и пациентов с кетоацидозом в анамнезе. У таких пациентов комбинация Метформин + Эмпаглифлозин должна применяться с осторожностью.

У пациентов, получающих комбинацию Метформин + Эмпаглифлозин, следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетоацидоза и временном прекращении приёма комбинации Метформин + Эмпаглифлозин в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).

Не рекомендуется возобновление терапии ингибиторами SGLT2 у пациентов, у которых на фоне их приёма развился ДКА, за исключением случаев, когда был чётко установлен и исключён иной причинный фактор развития данного осложнения.

Лактат-ацидоз

Лактат-ацидоз — очень редкое, но серьёзное метаболическое осложнение, как правило, выражающееся в ухудшении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. Острое нарушение функции почек сопровождается накоплением метформина, что повышает риск развития лактоацидоза. В случае дегидратации (тяжёлая диарея или рвота, лихорадка или снижение приёма жидкости), следует временно прекратить приём метформина и связаться со своим врачом.

Лекарственные препараты, которые могут значительно ухудшить функцию почек (такие как гипотензивные препараты, диуретики и НПВП) должны назначаться с осторожностью у пациентов, принимающих метформин. Другие сопутствующие факторы риска развития лактоацидоза — это чрезмерное употребление алкоголя, печёночная недостаточность, неудовлетворительный контроль гликемии, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также совместный приём лекарственных препаратов, которые могут вызвать лактат-ацидоз.

Пациенты должны быть проинформированы о риске развития лактат-ацидоза. Лактат-ацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными судорогами, астенией и гипотермией с последующим развитием комы. В случае подозрительных симптомов, пациент должен прекратить приём препарата и немедленно обратиться к врачу.

Диагностическое значение имеют изменения лабораторных показателей — снижение pH крови (<7,35), повышение концентрации лактата в плазме (>5 ммоль/л), увеличение дефицита анионов и повышение соотношения лактат/пируват. При подозрении на лактат-ацидоз приём препарата должен быть прекращён, а пациент немедленно госпитализирован.

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств

Внутрисосудистое применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств во время радиологических исследований может привести к почечной недостаточности и, соответственно, накоплению метформина и риску возникновения лактоацидоза. Приём метформина необходимо отменить за 48 часов до или во время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и следует возобновлять не ранее чем через 48 часов после окончания исследования и только после того, как будет повторно оценена и признана нормальной функция почек.

Влияние на функцию почек

Согласно механизму действия, эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем определять СКФ.

Комбинация Метформин + Эмпаглифлозин противопоказана пациентам с СКФ <45 мл/мин/1,73 м² и должен быть отменен в случае наличия состояний, влияющих на функцию почек.

Функция сердца

Опыт применения препарата у пациентов с хронической сердечной недостаточностью I–II класса согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association, NYHA) ограничен, и эмпаглифлозин никогда не применялся в клинических исследованиях с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью III–IV класса по NYHA. Сообщается, что в исследовании EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes — исследование влияния эмпаглифлозина на исходы заболеваний сердечно-сосудистой системы и смертность от них среди пациентов с СД 2) 10,1 % пациентов на момент его начала страдали сердечной недостаточностью.

При этом достигнутое среди них снижение смертности от острых сердечно-сосудистых расстройств было сопоставимо с таковым в общей группе участников исследования. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью со стабильными показателями гемодинамики комбинация Метформин + Эмпаглифлозин может применяться при условии регулярного мониторинга функции сердца и почек. Пациентам с острой сердечной недостаточностью и хронической сердечной недостаточностью с нестабильными показателями гемодинамики комбинация Метформин + Эмпаглифлозин противопоказана, так как содержит метформин.

Поражение печени

В ходе клинических исследований были получены сообщения о случаях поражения печени у пациентов, получавших эмпаглифлозин. Причинно-следственная взаимосвязь между применением эмпаглифлозина и поражением печени при этом установлена не была.

Повышение уровня гематокрита

Наблюдались случаи повышения уровня гематокрита в ходе лечения эмпаглифлозином.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 75 лет и более имеется повышенный риск уменьшения объёма циркулирующей крови. Поэтому у таких пациентов комбинация Метформин + Эмпаглифлозин должна применяться с осторожностью. Опыт применения у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать комбинацию Метформин + Эмпаглифлозин пациентам старше 85 лет не рекомендуется.

Поскольку метформин выделяется почками, а у лиц пожилого возраста имеется тенденция к снижению функции почек, применение комбинации Метформин + Эмпаглифлозин в пожилом возрасте должно сопровождаться регулярным контролем функции почек.

Применение у пациентов с риском уменьшения объёма циркулирующей крови

Согласно механизму действия, приём ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы типа 2 может приводить к умеренному снижению артериального давления. Поэтому следует применять препарат с осторожностью в тех случаях, когда снижение артериального давления нежелательно, например у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также пациентов старше 75 лет. В случае если у пациента, принимающего комбинацию Метформин + Эмпаглифлозин, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта), следует тщательно мониторировать его состояние, артериальное давление, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приёма препарата.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином и плацебо в комбинации с метформином и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином. Осложнённые инфекции мочевыводящих путей, в том числе такие как пиелонефрит и уросепсис, отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в постмаркетинговых исследованиях. В случае развития осложнённых инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии.

Хирургические вмешательства

Комбинация Метформин + Эмпаглифлозин должна отменяться за 48 часов до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальной или эпидуральной анестезии. Применение препарата может возобновляться не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства или после возобновления перорального питания и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии ухудшений.

Результаты лабораторного исследования мочи

Согласно механизму действия, у пациентов, принимающих комбинацию Метформин + Эмпаглифлозин, определяется глюкоза в моче.

Увеличение частоты ампутаций нижних конечностей

В продолжающихся долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 наблюдалось увеличение частоты ампутаций нижних конечностей (преимущественно пальцев стоп). Неизвестно, присущ ли данный эффект всем представителям класса ингибиторов SGLT2. Пациентам, получающим комбинацию Метформин + Эмпаглифлозин, как и любым другим лицам с сахарным диабетом необходимо рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами.

Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости, головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащённого сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приёме препарата в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  A10BD20

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)